Synteza organiczna – ćwiczenia do Olimpiady Chemicznej

Zadanie 9 – filbanseryna

Filbanseryna to bardzo ciekawy lek, który w 2015 roku został zatwierdzony przez Agencję Żywności i Leków do leczenia nabytych, uogólnionych zaburzeń pożądania seksualnego u kobiet w okresie przedmenopauzalnym.

Poniżej zaprezentowano schemat syntezy filbanseryny :

Wskazówki do syntezy : 

  • związek X można otrzymać w reakcji najprostszego epoksydu z nadmiarem amoniaku. Zawartość procentowa węgla i azotu w związku X wynoszą odpowiednio 45,7% oraz 13,3%.
  • związek Y można otrzymać poprzez reakcję nitrowania trifluorometylobenzenu i następczej redukcji z pomocą Fe/HCl. 
  • związek E jest drugim produktem powstającym w reakcji hydrolizy związku D
  • F jest monoprotonowaną pochodną filbanseryny, a protonacji ulega najbardziej zasadowy atom azotu obecny w tej cząsteczce.
  1. podaj wzory związków X oraz Y. Napisz cały schemat otrzymywania związku Y
  2. podaj wzory związków A D  oraz F
  3. podaj wzór produktu E i napisz w wyniku jakiej reakcji powstaje (np. reakcja cykloaddycji Dielsa-Aldera albo hydroliza estru) 
  4.  podaj jaką funkcję spełnia reagent użyty w reakcji B -> C

Rozwiązanie

Zadanie należy oczywiście rozpocząć od ustalenia wzorów związków X oraz Y. Zajmijmy się pierwszym z nich, zaczynając od ustalenia względnej liczby atomów węgla do azotu.

\displaystyle  C : N = \frac{45,7}{12} : \frac{13,3}{14} = 3,808 : 0,95 = 4 : 1

Związek X powstał w wyniku reakcji amoniaku z tlenkiem etylenu (czyli epoksydem), a skoro na jeden atom azotu przypadają cztery atomy węgla to oznacza, że amoniak przereagował z dwoma takimi cząsteczkami. Jest to reakcja przebiegającą z otwarciem reaktywnego, trójczłonowego pierścienia, co jest charakterystyczne dla epoksydów.

Związek Y jest łatwy do ustalenia, ponieważ musimy jedynie przeprowadzić ciąg przemian opisany w zadaniu, przedstawiony poniżej :

Grupa -CF3 jest grupą dezaktywującą pierścień (efekt indukcyjny), która kieruje w położenie meta, dlatego też w tym miejscu przyłączamy grupę nitrową. Następnie mamy redukcję tej grupy do aminy.

Przechodzimy do syntezy filbanseryny. W tego typu przypadkach, kiedy mamy podany końcowy produkt syntezy, warto od razu porównać wyjściowy substrat z ostatecznym produktem, aby ocenić, która część cząsteczki pozostaje nienaruszona, a gdzie coś się zmienia (czyli gdzie mamy reaktywne centra, w których należy ,,szukać reakcji”). Przedstawia to poglądowy schemat :

Na niebiesko zaznaczono fragment cząsteczki, który nie ulega zmianie, co od razu pozwala zidentyfikować jeden z atomów azotu jako miejsce reakcji. Widzimy, że do tego atomu azotu przyłączono dwa atomy węgla i analizując cały schemat syntezy widzimy, że może się to wydarzyć jedynie w pierwszym etapie reakcji. Z kolei pozostawiono na czarna resztą alkenowa musi w jakiś sposób odejść, co najprawdopodobniej będzie miało miejsce w przejściu D -> F , ponieważ powstaje tam jeszcze drugi produkt E.

Zatem pierwszy etap to substytucja nukleofilowa (drugiego rzędu, ponieważ mamy pierwszorzędowy bromek alkilu). Kolejna reakcja to również SN2 z utworzeniem trzeciorzędowej aminy.

Jak widać po końcowej strukturze filbanseryny musimy, w którymś etapie stworzyć pierścień piperazynowy (ten sześcioczłonowy pierścień z dwoma atomami azotu). Oznacza to, że musimy pozbyć się w jakiś sposób naszych grup hydroksylowych (obu) i że właśnie w tych miejscach będziemy łączyć nasze atomy węgla tworząc pierścień.

To idealnie zgadza się z naszym kolejnym reagentem, który jest podobny do chlorku mesylu czy tosylu, których funkcją jest zawsze sprawienie, aby z beznadziejnej grupy odchodzącej (-OH) zrobić bardzo dobra grupę odchodzącą.

Następnie dodanie związku Y, czyli pochodnej aniliny to kolejna już substytucja nukleofilowa, która zachodzi dwukrotnie, dając nam pierścień piperazynowy.

Związkiem E jest aceton, który powstaje w wyniku hydrolizy ugrupowania enaminowego (hydrolizy enaminy) obecnego w związku D.

Poniżej cały schemat syntezy :

Pozostaje jeszcze kwestia protonowania filbanseryny, a więc który atom azotu jest najbardziej zasadowy? Aminy aromatyczne są z reguły bardziej kwasowe (mniej zasadowe) niż aminy alifatyczne, dlatego wybieramy jedyny atom azotu nie przyłączony bezpośrednio do pierścienia benzenowego. Mniejsza zasadowość amin aromatycznych wynika z delokalizacji wolnej pary elektronowej na pierścień aromatyczny, co tłumaczy przy okazji wiele innych rzeczy :

  • pierścień aromatyczny jest zaktywowany (bardziej reaktywny) w kierunku substytucji elektrofilowej
  • wolna para elektronowa azotu jest mniej dostępna ze względu na delokalizację do ataku protonu, co jest przyczyną zmniejszonej zasadowości.
  • substytucja elektrofilowa w pierścieniu zachodzi preferencyjne w pozycje orto/para

Popatrzmy na poniższy rysunek, który porównuje anilinę z cykloheksyloaminą :

Leave a Reply