Zadanie typu ,,kosmos” – ch. organiczna

Zgodnie z wynikiem ankiety wstawiam zadanie, które w mojej opinii sięga poziomu-sufit jeśli chodzi o potencjalne reakcje, które mogłyby się pojawić na II etapie. Jest to 12-etapowa synteza z czego ,,prostych” reakcji jest 2-3. Reszta to trudne reakcje, jednak cały schemat jest dość dokładnie opisany, a więc na wszystko da się wpaść.

Na pewno na pierwszy rzut synteza wygląda okropnie. Jeśli tak jest, to skutecznie wykonałem swoją misję, a więc przestraszenia Was.

Zadanie :

 

Oto fragment syntezy E. J. Corey’a , amerykańskiego chemika, który jest lauratem nagrody Nobla za swoje osiągnięcia w dziedzinie syntezy organicznej. Wprowadził on także wiele używanych powszechnie dziś reagentów jak PCC czyli chlorochromian pirydyny, który jest łagodnym utleniaczem

 

Synteza tak zwanego fragmentu 18 (związek P) potrzebnego do syntezy prostaglandyny zaczyna się od związku X, który reaguje z wodorkiem sodu oraz eterem w niskiej temperaturze dając związek A. Suma sygnałów w widmie  \(^{1}H \ NMR \)  oraz  \(^{13}C \ NMR \)  dla związku X wynosi 6.  Związek A sam w sobie jest niestabilny i w kwaśnym lub zasadowym środowisku, a nawet tak niskiej temperaturze jak zero stopni Celsjusza ulega przegrupowaniu sigmatropowemu [1,5] – patrz schemat I. Dlatego aby uniknąć tej niepożądanej reakcji, utrzymywana była niska temperatura i do związku A od razu dodano nitryl z tetrafluoroboranem miedzi jako katalizatorem i w wyniku reakcji cykloaddycji [4+2] powstał związek B (wzór sumaryczny :  \(C_{10}H_{12}NOCl \)) w formie racematu. Katalizator miedziowy jest tutaj niezbędny, ponieważ przyspiesza tą reakcję i umożliwia jej prowadzenie w temperaturze 0 stopni Celsjusza.

Schemat I : 

Tworzenie związku C pod wpływem wodorotlenku potasu oraz dimetylosulfotlenku (DMSO) jako rozpuszczalnika jest reakcją o bardzo skomplikowanym mechanizmie. Związek C daje negatywny wynik próby Tollensa, ale daje dodatni wynik w teście z 2,4-DNP czyli organiczną pochodną hydrazyny (\(H_{2}NNHR \)). Związek C nie posiada charakterystycznego układu pików o stosunku 3 : 1 w obrębie piku jonu molekularnego w widmie MS, w przeciwieństwie do związku B. Związek C ma parzystą masę molową.

Reakcja z mCPBA (organiczny nadtlenokwas :  \(RCO_{3}H \)) to tak zwana reakcja Baeyera-Villigera, która pojawiła się na II etapie 58. edycji. Masa związku D jest o 16 większa od masy związku C. Teoretycznie oprócz produktu D może jeszcze tworzyć się drugi regioizomer D’ , ale w tym przypadku reakcja jest regioselektywna. Hydroliza związku D daje związek E, a w toku tej reakcji powstaje alkohol drugorzędówy, podczas gdy analogiczna hydroliza regioizomeru D’ dałaby alkohol pierwszorzędowy.

Związek F następnie tworzy się w reakcji zwanej jodolaktonizacją. Pierwszy etap tej reakcji przebiega analogicznie jak dodanie halogenku  \(X_{2} \)  do wiązania podwójnego  \(C=C \)  jednak zamiast następczego ataku nukleofila (\(X^{-} \)) następuje szybsza reakcja wewnątrzcząsteczkowa, ponieważ równoczesne dodanie wodorowęglanu sodu utworzyło już nukleofila, gotowego zaatakować powstały produkt pośredni – patrz schemat II.

Schemat II :

Przykładowa reakcja z wykorzystaniem użytego w syntezie organicznego związku cyny :

\(CH_{3}CH_{2}Br \xrightarrow{Bu_{3}SnH , \ AIBN} CH_{3} CH_{3} \)

\(BBr_{3} \)  jest reagentem, który powoduje odbezpieczanie pewnej grupy funkcyjnej. Alternatywnym reagentem, który pełniłby taką samą funkcję byłby kwas  \(HI \) jednak akurat w tym przypadku spowodowałby on hydrolizę dwóch innych grup funkcyjnych obecnych w tym związku (między innymi z towarzyszącym otwarciem pierścienia). W drugim etapie został użyty tzw. odczynnik Collinsa (tlenek chromu, pirydyna oraz dichlorometan). Obecnie ten reagent został zastąpiony PCC, ponieważ odczynnik Collinsa nie dość, że jest trudny w otrzymaniu, to do tego może się wówczas zapalić.

Reakcja z użyciem reagenta w ramce (oznaczony cyfrą 8) z wodorkiem sodu jest reakcją analogiczną do reakcji Wittiga. DME to dimetoksyetan pełniący rolę rozpuszczalnika.  Ostatnią reakcją jest chemoselektywna redukcja, która skutkuje powstaniem nowego centrum asymetrii.

 

a) podaj wzór związku X, A oraz B. Wyjaśnij na czym polega reakcja tworzenia związku A i dlaczego jest ona możliwa. (5 pkt)

b) zaproponuj produkt/y powstałe po przegrupowaniu [1,5] sigmatropowym związku A (2 pkt)

c) podaj wzory C – I oraz P  (10 pkt)

d) narysuj produkty które powstałyby w reakcjach :  (2 pkt)

• \(B \xrightarrow{CH_{2}I_{2} , \ Zn(Cu)} Y \)
• \(E \xrightarrow{CH_{2}N_{2}} Z \)

e)  oblicz minimalną wydajność przejścia   \(A \rightarrow G \)  (1 pkt)

---

Rozwiązanie :

*W razie czego, na dole jest cały schemat syntezy, jeśli komuś się nie chce czytać 🙂

a) Zadanie niewątpliwie należy rozpocząć od ustalenia struktury związku X. Zbierzmy wszystkie informacje, które mogą nam się do tego przydać :

• suma sygnałów w widmie  \(^{1}H \ NMR \)  oraz  \(^{13}C \ NMR \)  wynosi 6. Najbardziej prawdopodobne kombinacje to : 3 + 3 , 2 + 4 oraz 4 + 2 (raczej ciężko spodziewać się aż takiej dysproporcji typu 5 + 1)
• wiadomo, że związek A ulega przegrupowaniu [1,5] – sigmatropowemu, co oznacza, że według schematu I zawiera on fragment :  \(-C-C=C-C=C- \)
• reakcja  \(A\rightarrow B \)  jest cykloaddycją [4+2] , a jako reagenta użyto nienasyconego nitrylu, który identyfikujemy jako dienofila, zatem wspomniana reakcja cykloaddycji to pewnie reakcja Dielsa-Aldera, co pozwala nam wnioskować, że w związku A jest obecny sprzężony dien, co zresztą i tak ustaliliśmy na podstawie przegrupowania [1,5] – sigmatropowego.
• wzór związku B to  \(C_{10}H_{12}NOCl \)  Skoro związek ten powstaje w reakcji Dielsa-Aldera to biorąc pod uwagę wzór sumaryczny reagenta użytego nad strzałką, można wyznaczyć wzór sumaryczny związku A jako  \(A = C_{10}H_{12}NOCl – C_{3}H_{2}NCl = C_{7}H_{10}O \)
• Patrząc na reakcję tworzenia związku A ze związku X można by wnioskować, że nastąpiło dołączenie fragmentu  \(-CH_{2}OCH_{3} \)  ponieważ związek A ma aż 7 atomów węgla i 10 atomów wodoru, podczas gdy związek X ma mieć łącznie tylko 6 sygnałów, co sugeruje mniejszą liczbę tych atomów w związku X i prawdopodobnie symetrię. Zakładając taki scenariusz, można spróbować ustalić wzór sumaryczny związku X :  \(X = C_{7}H_{10}O  – CH_{2}OCH_{3} + H = C_{5}H_{6} \)
• W ustalonym wzorze związku X  widzimy pięć atomów węgla, co zgadzałoby się z ustaloną wcześniej informacją o istnieniu fragmentu  \(-C-C=C-C=C- \)  wydedukowanego na podstawie przegrupowania [1,5] – sigmatropowego. Problem twki w tym, że taki fragment jest niesymetryczny, co oznacza istnienie już 5 pików w widmie  \(^{13}C \ NMR \)   co zostawiałoby tylko jeden sygnał  w widmie \(^{1}H \ NMR \)  co jest niemożliwe. Wnioskujemy zatem, że związek X jest symetryczny, a więc myślimy o pierścieniu. Zresztą mamy wzór sumaryczny równy  \(C_{5}H_{6} \)  , dla którego stopień nienasycenia wynosi 3, a mamy dwa wiązania podwójne, więc trzeci stopień mógłby wywodzić się od pierścienia. W takim wypadku związek X to cyklopentadien.

 

Związek X : 

Następcza reakcja tworzenia związku A jest bardzo trudna, ponieważ typowo alkany czy alkeny nie reagują z wodorkiem sodu (zasadą), ponieważ nie są kwasowe. Tutaj sytuacja jest jednak inna, ponieważ deprotonowanie cyklopentadienu daje anion cyklopentadienylowy, który jest przecież aromatyczny!

Powstały nukleofil atakuje spolaryzowane wiązanie  \(C-Cl \)  co skutkuje powstaniem nowego wiązania węgiel-węgiel, a ostatecznie nastąpiła reakcja substytucji i tak powstał związek A.

Potem wspomniana już wcześniej reakcja Dielsa-Aldera (nie trzeba było zaznaczać stereochemii)

b) Tutaj nie ma raczej nic trudnego, po prostu trzeba uważnie przeanalizować schemat, na którym jest pokazane to przegrupowanie. Pamiętajcie, że zwykle jest tak, że jak wyjaśniają w zadaniu jakąś reakcję, to w samym zadaniu występuje jakiś trudniejszy jej wariant – tutaj przykładowo są dwie możliwości produktu (ale wystarczyło podać jedną, a wyjaśnienie pochodzenia tej drugiej to wiedza już dodatkowa, którą możecie sobie nie zaprzątać głowy póki co). Innym utrudnieniem może być np. towarzysząca reakcja cyklizacji czy sytuacja gdy mamy >1 grupę reagującą. Ogółem utrudnień może być sporo, ale jednak rzadko jest to tak prosto jak na schemacie, w końcu przecież co to za zdobycie punktu opierając się tak gładko i bezproblemowo na schemacie 🙂

 (wystarczyła struktura po stronie prawej!!!)

c) tworzenie związku C to kolejny zaporowy moment tego zadania. Mechanizm jest piekielnie trudny i nawet zagorzali czytelnicy Claydena mieliby ogromne problemy z jego rozrysowaniem [dla zainteresowanych podam go niżej]. Tutaj bardziej trzeba się posiłkować danymi, które mamy dostępne.

• charakterystyczny układ 3 : 1 w widmie MS dotyczy oczywiście chloru, który jest obecny w związku B i nie jest w takim razie obecny w związku C, zatem reakcja przebiega z usunięciem atomu chloru.
• parzysta masa związku C wyklucza obecność w nim atomu azotu.
• dodatnia próba z 2,4-DNP potwierdza obecność ketonu/aldehydu i jednocześnie negatywny Tollens zostawia nas z grupą ketonową. Z samego nitrylu moglibyśmy co najwyżej zrobić aldehyd właśnie (\(-CN \rightarrow -COOH \)), a skoro ma być keton, to jedyną możliwością jest zrobienie go w pierścieniu, co w takim razie skutkuje usunięciem zarówno grupy nitrylowej jak i atomu chloru, a w miejsce tych dwóch wiązań podstawiamy tlen, tworząc keton.

Słowo wyjaśnienia : test z 2,4-DNP to tzw. test Brady’ego, który służy do wykrywania ketonów i aldehydów (tworzą się żółte/czerwone osady). Ogółem powinniście znać reakcję Wolffa-Kischnera (a szokujący tego dowód, że jest to wiedza podstawowa macie na I etapie tutaj :  Zadanie 1, podpunkt 6, tworzenie zw. B . Masakra co? Żadnej wskazówki, żadnej masy, wzoru, nic! W tamtejszym folderze też tego nie było! Pamiętajcie, że to pierwszy etap… ) , zatem zakładam, że hydrazynę czy jego pochodne kojarzycie z aldehydem i ketonem właśnie, a więc można było się tej ,,próby” domyślić.

[Jak widzicie, 2,4 – DNP to 2,4-dinitrofenylohydrazyna]

Kolejna reakcja to wspomniana reakcja Baeyera-Villigera. Jej samej znać nie musicie, ponieważ wspomniany jej występ na 58 edycji był sygnalizowany w folderze wstępnym.

Tutaj trzeba się posiłkować dalszym informacjami. Wiadomo, że związek D ulega hydrolizie (pierwsza myśl – jest to ester). Ester potwierdzałaby też masa molowa zwiększona o 16 czyli o jeden atom tlenu (czyli on się ,,dodał” do cząsteczki, ale nie na zasadzie substytucji). Wiemy, że nic nie dzieje się z wiązaniem podwójnym, ponieważ będzie ono potem potrzebne do reakcji jodolaktonizacji. Wiemy też, że nic się nie dzieje z eterem, bo potem jest informacja o rozszczepianiu kwasem jodowodorowym. Ponadto, do reakcji jodolaktonizacji potrzebujemy mieć kwas karboksylowy, który przecież może powstać z hydrolizy estru właśnie. A więc reakcja Baeyera-Villigera to przejście z ketonu w ester. Pozostaje powiedzieć, z której strony wejdzie ten atom tlenu, bo mogą powstać dwa różne estry – różne regioizomery. Informacja o tym, że w hydrolizie powstanie alkohol drugorzędowy wyjaśnia nam tą sprawę.

Oto schemat reakcji Baeyera-Villigera :

Co ważne, mCPBA reaguje także z alkenami tworząc epoksydy :

*Pytanie dodatkowe, na szóstkę : czy podany poniżej keton zareaguje analogicznie z mCPBA czy trzeba użyć innego reagenta (jeśli tak, to jakiego?) Piszczie w komentarzach, wraz z     wyjaśnieniem :

Następcza reakcja tworzenia związku E to jedna z nielicznych łatwych reakcji, zwykła hydroliza estru. Potem następuje wspomniana reakcja jodolaktonizacji, która jest wytłumaczona oraz była też tu : Próbny II etap – rozwiązania cz. 2

Reakcja z bezwodnikiem octowym to prosta sprawa, zwykłe acetylowanie grupy hydroksylowej. Drugi etap przejścia to kolejna wytłumaczona, rodnikowa reakcja, która polega na wymianie halogenka na atom wodoru, zatem usuwamy z cząsteczki jod.

\(BBr_{3} \)  to ciekawy reagent, który służy do odbezpiecznia eterów (jeśli ktoś to wiedział na zasadzie wiedzy ogólnej, to naprawdę dobrze rokuje na piątek 😀 ) . Alternatywnym reagentem jest właśnie typowo jodowodór, ale tak jak zostało to wspomniane w treści zadania, spowodowałoby to przy okazji rozwalenie laktonu (to też dodatkowa informacja, że mamy lakton!) oraz grupy  \(-OAc \)  Potem znów mamy wskazówkę o odczynniku Collinsa, który może trochę mylić, ponieważ sam  \(CrO_{3} \)  kojarzymy raczej z utlenianiem ,,na maksa” więc w tym przypadku do kwasu, jednak został on porównany do PCC czyli łagodnego utleniacza, a więc następuje utlenianie do aldehydu.

Następna reakcja to reakcja bardzo podobna do Wittiga, a nazywa się konkretnie reakcją Hornera-Wadswortha-Emmonsa (ogólny schemat poniżej)

Ostatnia reakcja to redukcja ketonu do alkoholu (odczynnik cynkowy bardzo przypomina tutaj tetrahydroboran sodu, zatem można było przez skojarzenie domyśleć się efektu reakcji), ale oczywiście nadrzędnym dowodem jest powstanie nowego centrum asymetrii.

 

I mechanizm dla ciekawskich (tutaj stan pod hydrolizie nitrylu do amidu, to zakładam, że wiedzieliście) :

A więc tak jak mówię – na olchemie możecie dostać najbardziej kosmiczną reakcję jaką tylko da się wyobrazić, ale będzie ona szła w parze z dodatkowymi informacjami i to one mają zawsze decydujące znaczenie.

d)  tworzenie związku Y to tzw. reakcja Simmonsa-Smitha. Oto przykładowy jej schemat :

Związek Y : 

 

Reakcja z diazometanem to ważna reakcja i nawet bez karbenów w FW zawsze o tej reakcji wspominam swoim zawodnikom. Jej ogólny schemat :

\(RCOOH \xrightarrow{CH_{2}N_{2}} RCOOCH_{3} \)

Związek Z : 

e)  liczenie wydajności to już przyjemna sprawa (należy nadmienić, że dało się to zrobić, bez ustalenia jakichkolwiek struktur, zatem są to odrębne punkty do zdobycia!)

\(w = 0,9 \cdot 0,6 \cdot 0,95 \cdot 0,9 \cdot 0,8 \cdot 0,99 = 0,3657 = 36,57 \% \)

Zauważcie, że pomimo niezłych wydajności pojedynczych przejść sumaryczna wydajność jest dość niska – wskazuje to na istotę dążenia do jak najniższej liczby etapów podczas planowania syntezy.