Chemia i medycyna – jak działają leki?

Chemia i medycyna – jak działają leki?

Wpis dość obszerny, a i tak nie udało się zawrzeć wszystkiego. Niestety ciężko to wszystko wytłumaczyć na raz. Ale będą oczywiście kolejne części :).

Myślę, że nie skłamię mówiąc, że większość finalistów i laureatów po Olimpiadzie Chemicznej kieruje swoje dalsze kroki w stronę medycyny. Jeśli ta chemia olimpijska nam się podobała, a zwłaszcza chemia organiczna ( a tak się składa, że dla większości startujących jest to ulubiony dział, co przekłada się przy okazji na istotną sprawę – z chemii organicznej musicie być dobrzy, ze względu po prostu na to, że większość jest dobra i uzyska z tych dwóch zadań dużo punktów. Zatem ciężko tutaj dużo nadrobić a i trzeba uważać, by nie stracić do czołówki) to na studiach medycznych prawdopodobnie spodoba się Wam farmakologia.

Farmakologia to przedmiot, który na całych studiach ma najwięcej wspólnego z chemią. Nie spodziewajcie się, że będą to wyżyny chemii, ale zyskacie nad innymi delikatną przewagę. Kolejne wzory związków dla pozostałych studentów to zwykłe wypełniacze stron w książkach z farmakologii nic nie wnoszące do ich wiedzy. W ogóle to jest tak, że ta wiedza licealna z zakresu biologii i chemii właściwie do niczego Wam się nie przyda, taka jest smutna prawda. Ta wiedza jest większości potrzebna do perfekcyjnego zdania matury, a Wam, mam nadzieję, potrzebna nie jest, bo i tak startujecie w Olimpiadzie.

No dobrze, jest III rok studiów, zaczyna się farmakologia i spodobało się. Kolejny logiczny krok to wybór anestezjologii, specjalizacji mającej najwięcej wspólnego z farmakologią, a zatem i chemią. Potem można zrobić nadspecjalizację czy jak kto woli – specjalizację II stopnia z farmakologii klinicznej.

Książka z anestezji zaczyna się 20 – stronowym wprowadzeniem do farmakologii z uwzględnieniem kinetyki chemicznej, a potem następuje 180 stron o farmakologii. Według mnie, żadna inna specka bliżej chemii nie stoi.

W tym dziale chcę pisać o zależnościach pomiędzy chemią i medycyną, starając się gdzieś wplątać wiedzę, jaka może się przydać na OlChemie. Zauważcie, że synteza leków albo ogólnie cokolwiek związane z lekami jest właściwie co roku.

W następujący sposób będę sygnalizował rzeczy, które warto znać na OlChem, chociaż nie mówię, że są to rzeczy niezbędne, bardziej po prostu przydatne :

informacja ważna na OlChem

Oczywiście ciężko wszystko na raz opisać, zatem będę wrzucał takie skrawki informacji, niekoniecznie ,,od początku” , ale mam nadzieję, że będzie to miało ręce i nogi.

Z całej chemii z jaką miałem styczność, zdecydowanie najbardziej podoba mi się chemia organiczna, a konkretnie synteza leków. Pomówmy więc o tym, co to w ogóle są leki i jak wygląda ich mechanizm działania.

Lek – związek, który wywołuje jakąś zmianę / jakiś efekt na nasz organizm. Oczywiście najprościej mówiąc. Definicji jest generalnie wiele.

Jak działa lek? Opisuje to tzw. mechanizm działania leku. Jest ich całe mnóstwo, każda klasa/grupa leków ma inne działanie. Wiele z tych mechanizmów jest nam wciąż nieznane.

Zwykle jest tak, że dana cząsteczka leku oddziaływuje w jakiś sposób z receptorem lub enzymem.

Enzym –  w większości przypadków jest to białko, którego główną funkcją jest przyspieszenie określonej reakcji chemicznej. Więc enzym jest przykładem katalizatora.

Katalizator – związek, który powoduje obniżenie energii aktywacji (E_{a})  , przyspieszając zatem całą reakcję.

Energia aktywacji to po prostu ilość energii jaką trzeba osiągnąć, aby zaszła jakaś reakcja. Skąd się bierze? A na przykład stąd, że cząsteczki się od siebie odpychają, zapobiegając reakcji – gdyby tego nie było to by nam ciągle wszystko ze sobą reagowało. Zatem energia aktywacji jest potrzebna m.in do ,,rozluźnienia wiązań” pomiędzy cząsteczkami substratów czy też do odpowiedniego ,,przegrupowania” wiązań / elektronów w produktach pośrednich.  

Zbierzmy sobie to w podpunkty: 

  • sam katalizator nie ulega przemianie chemicznej, co nie znaczy, że nie uczestniczy w samej reakcji, którą katalizuje. Wyobraźmy sobie reakcję, przebiegającą bez katalizatora ( oznaczmy sobie katalizator jako K) i tą samą reakcję już  z katalizatorem.
  1. A + B \rightarrow C + D
  2. A + B \xrightarrow{K} C + D

Tą reakcję z katalizatorem możemy sobie zapisać na dwa inne sposoby, warte uwagi. Oto pierwszy sposób :

2. A + B + K \rightarrow C + D + K \implies zapis tożsamy z tym wyżej, ale bardziej akcentujemy fakt, że K nie ulega żadnej przemianie w toku całej reakcji.

Drugi sposób :

2a.   A + K \rightarrow AK

2b.  AK + B \rightarrow C + D + K

Zauważmy, że sumując równania 2a. oraz 2b. stronami otrzymamy z powrotem równanie wyjściowe, tj skraca się zarówno K \ oraz \ AK

Tym zapisem ukazujemy ,,mechanizm”  całej reakcji i jak na nią wpływa katalizator. Gdy nie użyjemy katalizatora, wówczas nie powstanie związek przejściowy AK. Zatem użycie katalizatora ,,wykopuje” reakcję na inne tory – można powiedzieć, że dana reakcja biegnie inaczej, co powoduje właśnie takie zmiany jak m.in \downarrow E_{a}

  • katalizator zmienia szybkość reakcji v
  • nie wchodzi do sumarycznego równania reakcji
  • nie zmienia termodynamicznych warunków reakcji
  • nie zmienia położenia stanu równowagi chemicznej!
  • nie spowoduje, że zajdzie reakcja, dla której \Delta G > 0

Przykład katalizy w reakcji chemicznej :

2 \ H_{2}O_{2} \xrightarrow{KI} 2 \ H_{2}O + O_{2}

lub dokładniejszy zapis, z uwzględniem dokładnego mechanizmu i ukazaniu wpływu katalizatora, czyli jodku potasu oraz produktem pośrednim w postaci KIO

H_{2}O_{2} + KI \rightarrow H_{2}O + KIO

H_{2}O_{2} + KIO \rightarrow H_{2}O + O_{2} + KI

Po zsumowaniu obu etapów reakcji uzyskamy zapis taki jak wyżej.

Porównanie enzymów w organizmie człowieka, a zwykłych chemicznych katalizatorów :

Enzymy Katalizatory chemiczne
Przyspieszają reakcję wielokrotnie nawet do kilku miliardów razy Przyspieszają reakcję słabiej, do dziesięciu tysięcy razy
Katalizują reakcje, które są bardziej swoiste – powstają określone produkty Często powstaje mieszanina produktów trudnych do przewidzenia
Warunki reakcji są zwykle łagodne – np. temp nie może przecież przekraczać >40 stopni, bo białka się denaturują Warunki reakcji zwykle dość dramatyczne, temperatury nawet ponad 1000 stopni Celsjusza

Teraz już coś tam wiemy o enzymach, potem przejdziemy do tego, jak leki mogą na nie wpływać. Najpierw jeszcze powiemy sobie o receptorach :

Receptor – jest to białko, do którego może przyłączyć się określony ligand. Mam nadzieję, że pojęcie ligandu jest Wam dobrze znane z chemii nieorganicznej. Teraz tak : sam receptor nic nie robi, dopiero jeśli połączy się z nim ligand (którym może być właśnie nasza cząsteczka leku, ale również inne cząsteczki, które produkuje nasz własny organizm) to zachodzi jakaś zmiana i widzimy efekt (np. w postaci skurczu naczyń, co powoduje \uparrow ciśnienia tętniczego). Istnieje mnóstwo rodzajów receptorów i każdy z nich działa inaczej, ma inną budowę. Na razie to dla nas nieistotne.

Zajmijmy się teraz działaniem leku.

Farmakodynamika – dział, który zajmuje się wyjaśnieniem ,,co lek robi z organizmem” podczas gdy farmakokinetyka opisuje ,,co organizm robi z lekiem„.

Agonista – cząsteczka, którą łączy się z receptorem i wywołuje jakąś reakcję – dobrą lub złą.

Antagonista –  cząsteczka, która łączy się z receptorem i zapobiega występowaniu jakiejś reakcji (bo zapobiega przyłączaniu się agonisty). Również może mieć to działanie korzystne lub niekorzystne.

Generalnie, jest sześć dróg,  poprzez które działamy danymi lekami :

  1. bezpośrednie działanie stymulujące (pobudzające) na receptor \implies np. działanie fenoterolu (lek na astmę) na receptory \beta _{2} wywołuje rozkurcz oskrzeli
  2. bezpośrednie działanie osłabiające (deprymujące) na receptor \implies np. działanie naltreksonu (lek na uzależnienie od opioidów i alkoholu) na receptory \mu. To jest akurat dosyć skomplikowane. Mówimy tutaj o tzw. odwrotnych agonistach.  Lek przyłącza się do receptora w tym miejscu, gdzie podłączyłby się agonista, ale wywołuje odwrotne działanie. Czyli taki koń trojański – taka cząsteczka podlatuje do receptora ,,przebrana” za agonistę, a gdy przychodzi co do czego, to ma działanie odwrotne.
  3. blokowanie receptoru \implies np. działanie propranololu (lek na nadciśnienie) na receptory \beta_{1} \ oraz \ \beta_{2}. Wówczas na te receptory nie mogą działać normalne substancje (które są w organizmie), ponieważ są zablokowane. Efektem tego jest to, że naczynia się nie kurczą, więc pozostają w rozkurczu, a to obniża ciśnienie tętnicze.
  4. wymiana substancji lub zwiększenie ich ilości z ,,rezerw” organizmu. \implies np. L-DOPA (lek na Parkinsona) jest w organizmie metabolizowana do dopaminy, której to brakuje w tym schorzeniu. Można też zadziałać na enzym : np. acetylocholinesterazę -> w normalnych warunkach jest tak, że ten enzym powoduje \downarrow acetylocholiny, a więc takiej cząsteczki odpowiedzialnej za powiedzmy w uproszczeniu : skurcz mięśni gładkich oskrzeli -> ostatecznie dzięki temu enzymowi nie ma skurczu oskrzeli (musimy dać mięśniom kiedyś odpocząć, po to jest ten enzym).
    • Ale jeśli damy lek/truciznę (zależy jak się stosuje), który jest inhibitorem (inhibicja = hamowanie) tego enzymu to ta acetylocholina się nie będzie rozkładać,a zamiast tego będzie jej bardzo dużo, co może doprowadzić do śmierci. Można poczytać np. o broni chemicznej, która jest przykładem właśnie takiego inhibitora acetylocholinesterazy – Sarin, ale również o leku używanym w anestezjologii, którego używa się jako odtrutkę np. fizostygmina.
  5. bezpośrednia korzystna reakcja chemiczna \implies np. antyoksydanty jak witamina C ,,zmiatają/sprzątają” wolne rodniki, które są szkodliwe dla naszego organizmu bo m.in uszkadzają DNA oraz białka, a zatem nasze komórki.
  6. bezpośrednia szkodliwa reakcja chemiczna \implies np. potoczna ,,chemia” czyli leki używane w chemioterapii uszkadzające komórki nowotworowe (ale niestety często także obrywa się tym zdrowym komórkom).

Dobrze, to teraz wyobraźmy sobie taką reakcję, że lek (L) łączy się z receptorem (R), tworząc połączenie, czyli kompleks LR. Na to połączenie (leku, tj. ligandu) z receptorem ma wpływ prawo działania mas)

Prawo Guldberga-Waagego (działania mas) – szybkość reakcji jest proporcjonalna do efektywnego stężenia wszystkich reagentów, jakie w niej uczestniczą. Logiczne – im więcej tabletek wezmę, tym większy (niekoniecznie pozytywny!) efekt uzyskam. Przed użyciem zapoznaj się z treścią…

L + R \leftrightarrow LR

Trwałość tego kompleksu możemy wyrazić za pomocą jego stałej dysocjacji, oznaczmy ją sobie jako K_{d} , która jest wyrażona oczywiście dla reakcji dysocjacji tego kompleksu :

LR \leftrightarrow L + R

K_{d} = \frac{[L][R]}{[LR]}

Wniosek oczywisty : jeśli wartość K_{d} jest duża, to znaczy, że kompleks nie jest trwały (stabilny), bo stała równowagi jest przesunięta w stronę produktów jego dysocjacji. Odwrotnie, mała wartość stałej K_{d} oznacza trwałość kompleksu.

Wyprowadzimy sobie teraz równanie Hilla. Zapiszmy sobie jeszcze raz powyższą reakcję, rozbijając ją na reakcję w lewo i w prawo czyli tworzenia i dysocjacji kompleksu LR oraz zapiszmy odpowiadające im równania kinetyczne.

Reakcja tworzenia kompleksu LR : L + R \rightarrow LR

v_{1} = k_{1}[L][R]

oraz reakcja dysocjacji kompleksu LR : LR \rightarrow L + R

v_{2} = k_{2}[LR]

Jako, że układ osiągnął równowagę, to   : v_{1} = v_{2} czyli :

k_{1}[L][R]  = k_{2}[LR] \implies \frac{k_{2}}{k_{1}} = \frac{[L][R]}{[LR]} = K_{d}

Zdefiniujmy sobie teraz \theta jako stopień, stosunek zajętych receptorów do całkowitej ilości receptorów. Jest to coś podobnego jak w chemii analitycznej stopień dysocjacji \alpha. Obrazowo mówiąc, powiedzmy, że mamy 1000 receptorów, ale tylko 400 cząsteczek leku do niego dotrze (z różnych powodów, np. część leku została zmetabolizowana w wątrobie albo uległa inaktywacji pod wpływem kwasu solnego w żołądku). Zatem

\theta = \frac{\text{liczba zajetych receptorow}} {\text{calkowita liczba dostepnych receptorow}}

\theta = \frac{[LR]}{[R] + [LR]}

Całkowita liczba receptorów, w sensie sposób w jaki to obliczyłem, wynika oczywiście ze standardowej ,,tabelki” jaką używamy w zadaniach z chemii fizycznej czy analitycznej.

Ze stałej dysocjacji możemy otrzymać : [LR] = \frac {[R][L]}{K_{d}} i to wstawiamy dalej :

\theta = \frac{\frac {[R][L]}{K_{d}}}{[R] + \frac {[R][L]}{K_{d}}}

Upraszczam ten ułamek, mnożąc licznik i mianownik przez K_{d}

\theta = \frac{[R][L]}{K_{d}[R] + [R][L]}

Widzimy, że na górze i na dole jest [R], więc ten wyraz się skraca. Ostatecznie mamy :

\theta = \frac{[L]}{K_{d} + [L]} \implies równanie Hilla

Równanie jest sposobem określenia zależności : stężenie – efekt. Dotyczy to sytuacji, gdy ilość przyłączonych cząsteczek leku przekłada się na efekt.

Z tego wszystkiego w kontekście Olimpiady, uważam, że warto zapamiętać właściwości katalizatorów :

  • katalizator zmienia szybkość reakcji v
  • nie wchodzi do sumarycznego równania reakcji
  • nie zmienia termodynamicznych warunków reakcji
  • nie zmienia położenia stanu równowagi chemicznej!
  • nie spowoduje, że zajdzie reakcja, dla której  \Delta G > 0

Dodatkowo, warto wiedzieć co to jest energia aktywacji, a jeśli już przy tym jesteśmy, to koniecznie należy znać równanie Arrheniusa :

ln \ k = ln \ A \ - \frac{E_{a}}{RT}

Wszystkie symbole znamy, wraz ze stałą gazową i temperaturą, nowością może być natomiast A czyli tzw. czynnik przedwykładniczy. Jest to taka stała, ustalana empirycznie (doświadczalnie). Wartość ta zależy od tego jak często cząsteczki się ze sobą zderzają i czy zderzają się prawidłowo w chemicznym sensie. Wystarczy, że zapamiętacie, że jest to stała.

The fundamental laws necessary for the mathematical treatment of a large part of physics and the whole of chemistry are thus completely known, and the difficulty lies only in the fact that application of these laws leads to equations that are too complex to be solved. – Paul Dirac

 

Jedna myśl w temacie “Chemia i medycyna – jak działają leki?”

Leave a Reply