Synteza 31 – feromon

Powszechnie używany związek X może być punktem wyjścia do syntezy frontaliny, z którą spotkaliśmy się kilka syntez temu oraz pewnego męskiego feromonu wydzielanego przez świdra korzenia banana z rodziny Curculonidae. Schemat syntez wychodzących ze związku X został przedstawiony poniżej. 

1. uzupełnij wzór frontaliny i feromonu. Przypisz konfigurację (R,S) do centrów stereogenicznych obecnych w tych cząsteczkach oraz w produkcie S. 

2. na podstawie analizy retrosyntetycznej powiedz jaka/jakie grupy funkcyjne mogą być obecne w  związkach I oraz R . Postaraj się odpowiedzieć jak najdokładniej (np. dokładniejszą odpowiedzią jest ,,dien” zamiast ,,alken”). 
3. opisz reakcję Z ⟶ produkt S  (np. addycja elektrofilowa do alkenu). 
4. podaj wzory związków P, Y oraz Z
5. podaj resztę wzorów związków A – I oraz Q, R. 
6. podaj dwie przyczyny, które stanowią o sile napędowej przejścia  R ⟶  frontalina

UWAGA – poniżej znajdują się dodatkowe wskazówki – nie musisz z nich korzystać.

Wskazówka 1  : w cząsteczce produktu S zaznacz atomy węgla i tlenu, które pochodzą z akroleiny. 

Wskazówka 2  : jaki charakter, elektrofilowy czy nukleofilowy ma wiązanie podwójne C=C obecne w akroleinie? Wyjaśnij. 

Wskazówka 3  : na podstawie powyższych dwóch wskazówek ustal strukturę związku Z. 

Wskazówka 4  : jeśli powyższa wskazówka Ci nie pomogła, to ustal produkt następujących  reakcji, które przebiegają w analogiczny sposób. Czy poznajesz tą reakcję? 

Wskazówka 5  : w którym momencie ciągu syntezowego  X ⟶  produkt S  dołączana jest grupa tert-butylowa? 

Na tym etapie powinieneś już ustalić struktury wszystkich związków. Pozostaje kwestia stereochemii, co jest już zadaniem raczej dla ambitnego zawodnika przystępującego do finału! 

Wskazówka 6  : zastanów się, która z części syntezy, ta prowadząca do frontaliny czy prowadząca do feromonu pozwala na ustalenie konfiguracji centrum stereogenicznego w związku X? 

Wskazówka 7  : wszystkie reakcje od związku X do feromonu przebiegają z retencją konfiguracji. 

---

Rozwiązanie :

1. Struktura feromonu celowo została ,,brzydko” przedstawiona, a samo polecenie służy tylko wyrobieniu u Ciebie nawyku automatycznego przerysowywania do postaci najwygodniejszej. Analogicznie, bardzo duże znaczenie ma np. numerowanie atomów węgla w reakcjach przegrupowań czy cyklizacji/rozpadu pierścienia. Czasem warto też narysować najpierw wzór półstrukturalny zamiast wzoru szkieletowego. 

2. Widzimy, że zarówno feromon jak i frontalina są cyklicznymi acetalami − dokładnie cyklicznymi ketalami. W takim razie związki I oraz R są dihydroksyketonami, chociaż nie jest to jedyna możliwość. Mogą to być bowiem ,,zamaskowane” dihydroksyketony czyli np. zabezpieczone w postaci acetalu, zwłaszcza że otrzymywanie frontaliny i feromonu jest prowadzone w kwaśnym środowisku. 

[Rozwiązane wskazówki] : Całe to zadanie ma na celu udowodnić Tobie jedną rzecz. Jest duża szansa, że patrząc na to zadanie (i całą resztę syntez!) pomyślałeś/aś, że to zadanie jest bardzo nudne, ponieważ nie zawiera w sobie żadnych wskazówek, zatem sprowadza się jedynie do sytuacji wiem lub nie wiem. Nie możesz być w większym błędzie! Musisz nauczyć się ,,myśleć” w tego typu zadaniach, a odmiennie spojrzenie (podejście) na syntezy może zadecydować o tym, że znajdziesz się w finale, zamiast poza nim! Oczywiście, wiedza jest wymagana (adekwatna do poziomu II/III etapu), jednak to odpowiednie podejście jest bardzo ważne! 

Wskazówka 1  :  Naprowadza na najdogodniejszy punkt startowy w tym zadaniu. Podpunkt b) daje nam wskazówkę na temat tego jak mogłyby wyglądać związki R oraz I (ketale), ale zgodnie z poczynionym wcześniej zastrzeżeniem, nie jesteśmy w stanie odgadnąć ich struktur, ponieważ w warunkach kwasowych wiele towarzyszących reakcji może także mieć miejsce. Poniżej znajduje się rysunek produktu S z zaznaczonymi na czerwono atomami węgla i tlenu, które pochodzą z akroleiny (czy akroleinę trzeba znać!!?? Nie, chociaż warto. Po prostu wnioskujemy, ze to musi być ten związek nad strzałką prowadzący do produktu S). 

Analizując ten schemat powinniśmy wpaść na reakcję Dielsa−Aldera, ponieważ w produkcie S widzimy fragment ,,cykloheksenu”. Jest to jednak dość nietypowy (w warunkach olimpiadowych) wariant, ponieważ hetero−Diels−Alder, czyli heteroatom będzie wchodził w skład tego 6−członowego pierścienia. Reakcja ta była na 58. finale w zadaniu 5. 

Wskazówka 2  :  Należy być wyczulonym na obecność związków 𝛼,β−nienasyconych, gdzie (jak widzimy po przykładowej formie rezonansowej poniżej) wiązanie podwójne C=C ma zupełnie odmienny charakter niż zwyczajny, nukleofilowy alken. Te związki są dienofilami, co znów powinno naprowadzić nas na reakcję Dielsa−Aldera! 

Wskazówki 3,4  :  Najpierw rozwiążemy wskazówkę numer cztery. Zauważ, że w drugim przykładzie możliwe są dwa produkty. 

Teraz powinniśmy już bez problemu zidentyfikować strukturę związku Z. Tym razem, atomy węgla z produktu S uczestniczące w reakcji DA zostały zaznaczone na niebiesko. 

Wskazówka 5  : jest cenną wskazówką tak po prostu. Zauważ, że grupa tert−butylowa jest specjalnie zamaskowana ,,brzydkim” skrótem, co wydawałoby się, że jest po prostu lenistwem, podczas gdy w rzeczywistości jest zamierzonym zabiegiem. Niby prosta rzecz, bo każdy wie jak ta grupa wygląda, ale jednak założę się, że nie wszyscy starali by się jej wyszukać w ciągu syntezowym. Oczywiście jest ona dołączana w reakcji X ⟶ P. Mało tego, teraz bez trudu widać, gdzie ten fragment jest w cząsteczce Z, którą właśnie zidentyfikowaliśmy. Teraz powinniśmy zauważyć, że aldehyd przeszedł w ,,acetal” i po ,,hydrolizie” tego związku, po odejściu cząsteczki (CH₃)₃CHO zostaje nam hydroksykwas :  CH₂=C(OH)−COOH. W przejściu Y ⟶ Z używa się zasady, zatem musi to być reakcja eliminacji z utworzeniem wiązania podwójnego C=C, zwłaszcza że etap wcześniej został użyty NBS do substytucji bromu. Zauważ, że nawet jeśli w złym miejscu dasz atom bromu do związku Y, to nie wpływa to na poprawność całej reszty syntezy! W tym momencie mamy już zidentyfikowany związek Y, P oraz X. Możemy zatem podążać w każdym kierunku tej syntezy, ponieważ reakcje są już dosyć proste.

Wskazówka 6,7  : konfiguracja związku X może być ustalona jedynie ze schematu syntezy feromonu, nie da się jej natomiast ustalić poprzez schemat z frontaliną. Jest tak dlatego, ponieważ w trakcie syntezy frontaliny. podczas enolizacji związku P z LDA może nastąpić racemizacja centrum stereogenicznego.  

Tutaj kluczowe jest prawidłowe rozwiązanie podpunktu a), który również tak naprawdę był ukrytą wskazówką. Należy odpowiednio narysowaną frontalinę rozciąć i zidentyfikować atomy węgla, które należą do ketonu (na schemacie zaznaczony na niebiesko) oraz na atom węgla, z którego wychodzi grupa hydroksylowa (na schemacie zaznaczony na czerwono).  Przykładową ,,brudnopisową” analizę stereochemii przedstawiono poniżej. Falowana linia oznacza nieokreśloną (jeszcze) konfigurację. 

3. Jest to reakcja okso Dielsa−Aldera.
4. Podpunkt ten został już rozwiązany podczas analizy Wskazówek. Został on wyodrębniony, aby naprowadzić zawodnika na odpowiedni punkt zaczepienia (czyli gdzie zacząć). Zobacz, że zwykłe polecenia na Olimpiadzie mogą same w sobie stanowić wskazówkę!
5. Patrz schemat poniżej. 
6. Pierwszym czynnikiem jest tworzenie trwałych termodynamicznie  pięcio−/sześcioczłonowych pierścieni. Drugim czynnikiem jest fakt, że metanol ma dość niską temperaturę wrzenia, zatem prowadzenie reakcji w warunkach podwyższonej temperatury powoduje jego wyparowywanie, co przesuwa stan równowagi tej reakcji w prawo.