Jak stereochemia wpływa na działanie leków?

Jak stereochemia wpływa na działanie leków?

Zakładam, że posiadacie podstawowe wiadomości z zakresu stereochemii czytając ten wpis. Dobrze także wiedzieć co nieco o mechanizmach/znać reakcje organiczne. Co nie zmienia faktu, że kiedyś na pewno wezmę się za tłumaczenie tego całkiem trudnego działu (przynajmniej mi to sprawiało duże problemy kiedy uczyłem się z Murry’ego).


Centrum stereogeniczne, chiralność, enancjomer… te wszystkie pojęcia już gdzieś tam poznaliście, czy to w Murrym, Boydzie, a może w archiwalnych zadaniach olimpiady chemicznej. To nic nowego. Ale co powiecie na pojęcia eutomer i distomer?

Eutomer – ten enancjomer leku, który wykazuje działanie, które chcemy, żeby wykazywał.

Distomer – w takim razie łatwo się domyśleć, że to będzie ten ,,zły” , niepożądany enancjomer, który albo nie ma działania biologicznego, albo co gorsza – ma działanie szkodliwe na nasz organizm.

Enancjomery, pomimo tej samej budowy (i jedynie innego ułożenia w przestrzeni) mogą wykazywać w naszym ciele kompletnie inne właściwości. Mowa tu na przykład o :

  • różne powinnowactwo (w tym przypadku – chęć łączenia się z czymś) do receptorów, o których trochę sobie powiedzieliśmy w poprzedniej części – Chemia i medycyna – jak działają leki?   . W skrócie : lek \implies przyłączenie do receptora \implies działanie biologiczne (np. skurcz naczyń i podniesienie ciśnienia tętniczego krwi).
  • różne powinnowactwo do białek i tkanek organizmu
  • różne tempo metabolizmu przez nasz organizm
  • i wiele innych odmienności

Firmy farmaceutyczne sprytnie korzystają w ten sposób z przedłużania patentów (mając patent na dany lek, konkurencja nie może go produkować – a jak się ma monopol na rynku, to można sobie żądać cenę z kosmosu) na dane leki i wymyślają ,,NOWY LEK” pod zupełnie inną nazwą w przypadku gdy jest to po prostu lek składający się wyłącznie z danego enancjomeru, a nie np. racematu jak to było wcześniej. Chodzi mi tu np. o takie przypadki, gdzie ten drugi enancjomer akurat nie przeszkadza w niczym, ale już firmy mogą nam sprzedawać nowości oczywiście za większą cenę.

Pamiętacie enancjomery? Zawsze w książkach znajdziecie analogię, że to jak dwie ręce – nie nałożymy ich na siebie (tak jak nie włożę lewej ręki do prawej, narciarskiej rękawiczki). I tak właśnie ułożone są niektóre receptory (przestrzennie), że one przyjmą do siebie lek tylko taki, który do nich będzie pasował (jak się witamy, to oczekuję, że podasz mi prawą rękę, inaczej może nam nie wyjść to przywitanie i będą się z nas śmiać).

leki

Rysunek powyżej : Zobaczcie – dwa enancjomery jakiegoś leku : eutomer (ten co działa fajnie) i pasuje pięknie do receptora. Distomer (drugi enancjomer tego samego leku) już  nie ma jak się wpasować do naszego receptor jakkolwiek bym go nie poobracał – lek nie działa. I to może spowodować wiele problemów – bo wtedy zamiast łączyć z receptorem to on lata sobie swobodnie, spuszczony ze smyczy i może sobie wtedy np. uszkadzać wątrobę. Może też nie mieć żadnego efektu, możliwości jest wiele.

Cały nasz organizm to jedna wielka, skompleksowana chiralna maszyna. Dlatego też często ogromne znaczenie ma to, jaki enancjomer wpuścimy do środka.

Aktywność farmakologiczna leków zależy przede wszystkim od interakcji pomiędzy lekiem a jego celem takim jak białka (receptory, enzymy), kwasy nukleinowe (DNA, RNA) oraz błony komórkowe (w tym fosfolipidy, glikolipidy).

Leki oddziaływują z receptorami  głównie poprzez działanie trzech typów chemicznych oddziaływań (sił, wiązań) : kowalencyjnych, elektrostatycznych oraz hydrofobowych.

  • wiązanie kowalencyjne = bardzo silne ( siła wiązania wynosi około = 210 - 630 \frac{kJ}{mol} ) co jest powodem, dla którego występowanie takiego wiązania pomiędzy lekiem a receptorem determinuje fakt, że mówimy o takim wiązaniu : nieodwracalne, bo jest tak silne i w warunkach biologicznych już się nie da tego odwrócić.
    • alkilowanie : na przykład lek fenoksybenzoksamina łączy się z receptorami  adrenergicznymi \alpha . Zobaczcie na strukturę tego leku – skupmy się na fragmencie koło azotu. Widzimy tam fragment gdzie jest wiązanie węgiel – chlor ( C-Cl), co oznacza, że na atomie węgla jest częściowy ładunek dodatni, czyniąc go elektrofilem. Natomiast w białkowym receptorze znajduje się jakiś nukleofil – może on być np. z aminokwasu Cysteiny = Cys (wyszukajcie sobie strukturę tego aminokwasu) , która zawiera w sobie grupę -SH. Następuje połączenie nukleofila z elektrofilem i przyłączenie leku do receptora za pomocą wiązania kowalencyjnego – wiązanie jest bardzo trwałe i nieodwracalne. Organizm radzi sobie z tym syntezując np. nowe receptory.alikolwanie 1alkilowanie 2
      • fosforylacja
      • acylowanie : przykład (Aspiryna C, Etopiryna, co tam lubicie używać jak jesteście chorzy. Substancją w tych lekach jest kwas acetylosalicylowy = Aspiryna). Dla wyjaśnienia : COX to taki enzym cyklooksygenaza, który normalnie powoduje powstawanie związków, które nasilają stan zapalny. I co robi taka Aspiryna? Wiąże się z tym enzymem, dostarczając mu grupę acetylową (czyli zmieniając strukturę tego enzymu), przez co traci on swoją możliwość syntezy tych związków, które nasilają zapalenie. Czyli w takim razie jest to działanie przeciwzapalne.
      • acetylowanie
  • wiązanie elektrostatyczne (jonowe) = słabsze ( siła wiązania = 20 - 50 \frac{kJ}{mol} ). *Uwaga – siła wiązania jonowego a kowalencyjnego to dość złożona sprawa – nie przenoście tych wartości na chemię nieorganiczną, mówimy tutaj o chemii leków, gdzie odległość między lekiem a receptorem jest narzucona przez ukształtowanie całego środowiska itd.* Wiązanie to występuje pomiędzy dwoma grupami o przeciwnych znakach (czyli między plusem a minusem). Siła tego wiązania jest odwrotnie proporcjonalna do odległości pomiędzy tymi grupami (logiczne – tak jak weźmiemy magnesy w dwie ręce – im będą siebie bliżej, tym mocniej nam ściska do siebie ręce). wiązanie jonowe
  • wiązanie wodorowe = jeszcze słabsze (siła wiązania = 8 - 20 \frac{kJ}[mol ). Powstaje gdy wodór, któremu brakuje elektronów (bo obok niego stoi elektroujemny pierwiastek – tu oznaczone jako X, Y, który mu te elektrony kradnie) oddziaływuje z elektroujemnym atomem (najczęściej jest to atom z grupy : N, O, S ). Najlepiej jeśli kąt pomiędzy X-H-Y wynosi 180^{\circ} , ale często bywa to mniejszy kąt. Im mniejszy kąt tym słabsze to wiązanie. wodorowe
  • wiązanie van der Waalsa – bardzo słabiutkie (siła wiązania = 0,4 - 4 \frac{kJ}{mol} ). Pomimo tego, że są słabe, to czasem bywa ich tak wiele, że odgrywają kluczową rolę w wiązaniu lek-receptor. Ten typ wiązania jest dosyć skomplikowanym tematem, więc póki co powiemy sobie o tym w uproszczeniu :
    • przykładem tego wiązania jest oddziaływanie dipol – dipol. Wyobraźmy sobie kwas HCl w roztworze. Mamy tam częściowy ładunek dodatni na wodorze i częściowy ujemny na atomie chloru. I teraz tych cząsteczek są tysiące i one się orientują w ten sposób, że dodatnia część szuka ujemnej części itd. Ta siła to zatem taki ,,klej” pomiędzy różnymi cząsteczkami HCl, ale nie w obrębie jednej cząsteczki HCl. Coś jak takie domino – na początku wszystkie klocki stoją ,, na baczność”, ale potem jeden przewraca się na drugiego (bo np. ujemny ładunek wyczuł dodatni) i już tak wszystkie zaczynają się przewracać (orientować).
    • siły dyspersyjne Londona – wyobraźmy sobie cząsteczkę chloru Cl_{2} . To jest cząsteczka niepolarna, bez momentu dipolowego. Ale pamiętajmy, że elektrony są w ciągłym ruchu i może się wydarzyć jakiś ułameczek sekundy, że stworzy się sytuacja, że jeden atom będzie miał więcej elektronów, a drugi mniej, co z kolei zacznie wzbudzać inne cząsteczki chloru, aby też przyjęły taką ,,pozycję”. Znów mamy międzycząsteczkową siłę. Te siły Londona są bardzo słabe, co jest wytłumaczeniem, dlaczego taki chlor jest w stanie gazowym – bo te siły są za słabe, żeby zbliżyć cząsteczki chloru tak blisko siebie jak jest to w ciele stałym.
    • wiązanie wodorowe jest również przykładem siły van der Waalsa.

Wracając do stereochemii – to jak cząsteczka będzie zorientowana przestrzennie (czyli jaka będzie jej stereochemia) ma wpływ na to jak będzie oddziaływać m. in z receptorami, bo będzie mniej lub więcej tych wszystkich wymienionych wyżej oddziaływań. Takie oddziaływania van der Waalsa, które mogą być kluczowe, mają miejsce tylko gdy cząsteczki są bardzo blisko siebie, dlatego stereochemia to naprawdę ważny aspekt projektowania leków. 

I klasyka, która zawsze jest w książkach – talidomid.

talidomid        120px-S-thalidomide-2D-skeletal

Ten lek zsyntezowano jako racemat ( czyli równomolową mieszaninę enancjomeru R oraz S). Nikt nie wiedział, że tylko jeden enancjomer ma dobre działanie, a drugi – fatalne w skutkach…

Zaczęto podawać ten lek kobietom w ciąży, które cierpiały na bezsenność. Okazało się, że enancjomer S ma druzgocąco szkodliwe działanie na płód – uszkadza jego DNA oraz hamuje tworzenia naczyń. W efekcie te kobiety rodziły zdeformowane dzieci.

talidomid efekty

 

Inny przykład – ibuprofen. Na pewno znacie. Enancjomer S wykazuje wszystkie nam znane działania tego leku, natomiast enancjomer R jest kompletnie nieaktywny i bezużyteczny.

ibuprofen

Widzicie już potęgę stereochemii? To przecież wszystko związki o identycznej budowie by się mogło wydawać, jak lewa i prawa ręka – a jednak mogą się dramatycznie różnić. Tak samo jak zresztą nasze ręce – to jedna z nich jest dominująca i o wiele inna niż ta druga.

Dział (część) chemii, który zajmuje się syntezą określonych stereoizomerów, nazywa się syntezą asymetryczną. To jest kosmos i zajmują się tym naprawdę dobrzy chemicy – może ktoś z Was będzie się tym kiedyś zajmował?

Co zapamiętać w kontekście Olimpiady Chemicznej?

  • rodzaje wiązań jakie wymieniłem : kowalencyjne, jonowe, van der Waalsa (w tym wodorowe)
  • dla chętnych pojęcia : eutomer, distomer
  • racemat, synteza asymetryczna
Life is not found in atoms or molecules or genes as such, but in organization; not in symbiosis but in synthesis. — Edwin Grant Conklin

Leave a Reply