Połknąłem lek i co dalej? – czyli farmakologiczny metabolizm

Dystrybucja leków w organizmie – metabolizm

Przeanalizujemy dziś sobie, co się dokładnie dzieje, gdy lek trafi do naszego organizmu.  A to, co się dzieje z lekiem, gdy np. połkniemy tabletkę APAPU (nie, nikt mnie nie sponsoruje 🙁 …) opisuje akronim – mnemotechnika LADME.

  1. L – liberation (uwolnienie)
  2. A – absorption (wchłanianie)
  3. D – distribution (rozmieszczenie)
  4. M – metabolism (metabolizm)
  5. E – excretion lub elimination (wydalanie/usuwanie)

  1. Uwolnienie to pierwszy etap – polega to na tym, że substancja czynna uwalnia się z tabletki/kapsułki
  2. Potem, ta uwolniona substancja może się wchłaniać do krwi lub tkanek. Zależy to między innymi od pH środowiska czy wielkości cząsteczki.
  3. Dystrybucja – czyli rozmieszczanie leku, dociera on tam, gdzie chcemy czyli do miejsca docelowego. Zależy to np. od lipofilności leku czy tego jak będzie się wiązał z grupami funkcyjnymi zawartymi w białkach naszego organizmu.
  4. Metabolizm – tym się dzisiaj zajmiemy.
  5. Wydalanie – czyli jak nasz organizm pozbywa się takiego ksenobiotyku – jest to w końcu najczęściej substancja chemiczna niebędąca naturalnym składnikiem żywego organizmu.

To zobaczmy sobie, o co chodzi z tym metabolizmem. Generalnie, możemy taki metabolizm leku podzielić na trzy etapy :

1) Pierwsza faza – modyfikacja

Pierwszy etap polega na modyfikacji cząsteczki leku poprzez wprowadzenie do jego struktury grup o większej reaktywności oraz polarnych. Często jest to reakcja hydroksylacji, a więc wprowadzenia grupy -OH , więc właśnie grupy funkcyjnej o sporej reaktywności oraz polarnej. Taka reakcja mogła by wyglądać następująco :

Załóżmy sobie, że lek możemy zapisać jako : Lek = RH , gdzie R to jakaś reszta, natomiast H to oczywiście atom wodoru.

RH + O_{2} + H^{+} + NADPH \rightarrow ROH + H_{2}O + NADP^{+}

Po kolei, przeanalizujmy sobie składniki tej reakcji :

  • NADPH – jest to koenzym, który znajduje się w komórkach. Jest czynnikiem redukującym, co łatwo zapamiętać, bo widzimy, że jest tam zawarty atom wodoru. Rozłóżmy tą nazwę na czynniki pierwsze : NAD = Dinukleotyd NikotynoAdeninowy (lub NikotynoAdeninowy Dinukleotyd). Być może na biologii się już na to natknęliście.
    • Nikotyno-   oznacza resztę od kwasu nikotynowego, uważam że warto go znać, o czym świadczy jedno z zadań z II etapu : Zadanie 4 – związki B oraz D
      • kwas nikotynowy = to tak naprawdę niacyna, czyli witamina B_{3} (tak naprawdę, jest to jedna z trzech form tej witaminy, a łącznie jest to tzw. kompleks witaminy B_{3} ). Ta witamina jest nam właśnie potrzebna do syntezy NAD, który jest dla naszego organizmu niezbędny. Niżej, po lewej stronie macie kwas nikotynowy, a obok amid kwasu nikotynowego (zwany też sprytnie : nikotynamid), dwa najważniejsze składniki witaminy B_{3} . Naprawdę warto zapamiętać – zróbcie sobie dwie takie fiszki.
      •  kwas nikotynowy       amid kwasu nikotynowego
    • Adenino – to jest puryna, czyli zasada azotowa, kluczowy składnik DNA oraz RNA. Oto jej struktura :
      • adenina
    • Dinukleotyd natomiast oznacza, że jest to związek składający się z dwóch nukleotydów.
    • Literka P oznacza całą grupę fosforanową, tą z kwasu fosforowego. Porównajmy sobie zatem struktury NAD^{+} oraz NADP^{+} oraz ich formy zredukowane NADH oraz NADPH .
    • Zobaczcie, na spokojnie (bo ta ogromna struktura z pewnością przeraża na początku). Idąc od góry, mamy w prawym górnym rogu tą resztę kwasu nikotnowego, połączonego poprzez azot wiązaniem N-glikozydowym (czyli bardzo podobnie jak wielocukry, tam jest po prostu wiązanie O-glikozydowe) z cukrem – rybozą, a ten cukier jest połączony z resztą fosforanową, która jest połączona z kolejną resztą fosforanową, ta natomiast łączy się znowu z cukrem (widzicie symetrię?) , aby następnie, znów wiązaniem N-glikozydowym połączyć się z adeniną. NAD oraz NADP
    • Tutaj natomiast różnica między strukturami powyżej wynika z tego, że są to formy zredukowane, zatem mają w sobie więcej atomów wodoru. Redukowana jest reszta od kwasu nikotynowego – zobaczcie, że tam na górnym rysunku jest ładunek dodatni na atomie azotu, zatem jest to coś, czego chciałby się pozbyć.
    • NADH i NAPDH

 

Wracając jeszcze do reakcji I fazy, czyli modyfikacji. Procesy I fazy prowadzą do.

  • inaktywacji leku macierzystego
  • aktywacji proleku (prolek, to lek w postaci jeszcze nieaktywnej, trzeba go przekształcić do postaci aktywnej dopiero) do czynnej farmakologicznie postaci (korzystne). Przykład wygląda tak :
    • LDOPA
      Mamy lek na Parkinsona (L-DOPA, inaczej lewodopa), która dopiero gdy zostanie poddana działaniu pewnemu enzymowi : dekarboksylazie (zobaczcie, została odczepiona grupa karboksylowa -COOH ) to dopiero powstanie czynna substancja, która ma korzystne działanie w tej chorobie, czyli dopamina. Parkinson to tak naprawdę niedobór dopaminy, prosto sprawę ujmując.
  • powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie. Przykładowo imipramina, która jest lekiem przeciwdepresyjnym, ulega reakcji demetylacji i powstaje metabolit, ale taki, który również ma działanie lecznicze.
    imipramina
  •  powstania metabolitu toksycznego (niekorzystne) – tak się dzieje w przypadku paracetamolu. Po lewej macie lek przeciwgorączkowy, a po prawej jego metabolit, który jest toksyczny dla naszej wątroby. Zobaczcie, że jest to po prostu reakcja utlenienia (bo zabrałem dwa atomy wodoru, co jest definicją reakcji utlenienia w chemii organicznej), pomimo że na pierwszy rzut oka wygląda dosyć nieprzyjemnie. paracetamol

Generalnie reakcje I fazy można podzielić na reakcje :

  • utleniania
  • redukcji
  • hydrolizy (np. esteraza, która rozszczepia, hydrolizuje ester na alkohol + kwas)

I najważniejsza rzecz – po co właściwie ta cała I faza? Chodzi o to, aby związki słabo rozpuszczalne w wodzie, dostały trochę grup polarnych, aby poprawić tą rozpuszczalność w wodzie, ponieważ sprzyja to eliminacji leku z organizmu. A po to jest właśnie metabolizm – przecież nasz organizm dostaje jakąś obcą cząsteczkę i traktuje ją jak intruza, zatem trzeba ją z organizmu usunąć, a żeby móc to zrobić to trzeba taki lek najpierw zmetabolizować.

2) I teraz reakcje II fazy – reakcje sprzęgania. Polegają one na łączeniu się leku lub jego metabolitu z endogennym substratem (czyli występującym już w organizmie, endo = wewnątrz). Zwykle tym substratem jest siarczan, kwas octowy, jakiś aminokwas albo kwas glukuronowy. Najważniejszy jest kwas glukuronowy, pochodzący oczywiście od glukozy, której strukturę musicie znać :

kwas glukuronowy

Zobaczmy sobie ten schemat : mamy jakiś lek – w tym przypadku znany Wam pewnie lek przeciwbólowy z grupy opioidów : morfina przyłącza do siebie kwas glukuronowy (który jest transportowany w takim specjalnym połączeniu, które dla nas jest na razie nieistotne – istotne natomiast dla nas jest same przyłączenie tej grupy od kwasu glukuronowego)

glukuronizacja

Reakcje glukuronizacji są po to, by powodować, że powstałe związki – glukuronidy są zazwyczaj nieaktywne i szybko wydalane z moczem lub żółcią.

A co wpływa na metabolizm?

  • genetyka – każdy z nas będzie ten sam lek metabolizował inaczej
  • chemiczne właściwości leku – są leki, które pobudzają lub hamują metabolizm
  • droga podania leku – podanie doustne leku może powodować nasilenie metabolizmu, nazywa się to efektem pierwszego przejścia. Dlatego ,,lek na zawał” (nitrogliceryna) jest brana w razie potrzeby pod język, a się jej nie połyka.
  • pożywienie – niedożywienie może pogarszać metabolizm
  • dawka – duże dawki (toksyczne) mogą osłabiać aktywność enzymów
  • wiek – np. noworodki nie mają jeszcze wykształconych ,,umiejętności metabolizowania” i niektórych leków nie potrafią metabolizować
  • płeć
  • choroby towarzyszące – niewydolność wątroby pogarsza metabolizm, a niewydolność nerek pogarsza ich wydalanie

 

“The term 'Pharmacoenvironmentology’ seeks to deal with the environmental impact of drugs given to humans and animals at therapeutic doses” ― Syed Ziaur Rahman

Leave a Reply