Próbny III etap – cz. 2

Czas na drugą część próbnego finału. Zadanie z fizycznej pojawi się w następnym tygodniu 🙂

Mam nadzieję, że podoba Wam się schemat syntezy, bo obrazuje on moje pierwsze kroki z programem chemicznym do rysowania związków organicznych. Tak – wreszcie udało się to załatwić! To oznacza, że w przyszłym roku możecie się spodziewać więcej artykułów z chemii organicznej, bo teraz nie będzie mnie ograniczać już ten aspekt.

Swoją drogą – zdjęcie przedstawia drukarkę 3D, która syntezuje cząsteczki organiczne!

 

Zadanie 4 – niecodzienna stereoizomeria

Zadanie będzie polegało na syntezie węglowodoru X o dużej symetrii i tylko jednym sygnale w widmie  \(^{1}H \ NMR \)  o wartości przesunięcia  \(\delta = 8,8 \ ppm \) . Poniższy schemat reakcji przedstawia syntezę związku X :

Wyjściowy związek A w tej syntezie ulega trzem różnym reakcjom :

\(A \xrightarrow{Na \slash EtOH} B_{1} \)

\(A \xrightarrow{Na(Hg) \slash EtOH} B_{2} \)

\(A \xrightarrow{Zn \slash HCl} B_{3} \)

Różnica zawartości procentowej tlenu w związkach  \(A , \ B_{1} , \ B_{2}  \)  jest mniejsza niż 1%. Związek B to jeden ze związków \(B_{1} , \ B_{2} , \ B_{3} \)  – należy samemu ustalić który. Związek B potraktowany mocnym kwasem (np. siarkowym) ulega reakcji przegrupowania pinakolowego, tworząc dwa związki spirocykliczne (\(S_{1} \)  oraz  \(S_{2} \) ), z których jeden tworzy się w znacznej przewadze. Reakcja tworzenia związku D jest stereospecyficzna, bowiem geometria wiązania podwójnego bezwodnika determinuje stereochemię związku D. Wydajność ostatniej reakcji jest bardzo niska – rzędu 5 %.

Związek E istnieje w formie dwóch stereoizomerów.

a) podaj wzór związku  \(B_{3} \)  oraz zapisz zbilansowane równanie tej reakcji (możesz wtedy użyć wzorów sumarycznych dla związków organicznych)  (2 pkt)

b) podaj wzory związków  \(B_{1} \)  oraz  \(B_{2} \)  [Uwaga : nie trzeba przypisać konkretnych produktów  \(B_{1} \)  oraz  \(B_{2} \)  do odpowiednich reakcji, wystarczy podać możliwe produkty reakcji na podstawie danych zawartych w zadaniu, a następnie poprawnie wybrać produkt  \(B_{1}  , \ B_{2} , \ B_{3} \)  , który jest rzeczywistym związkiem  \(B \)  (2 pkt)

c) podaj wzory związków  \(B, \ C , \ D , \ E , \ X \)  . Uzasadnij poprawność wybranej przez Ciebie struktury związku B  (10 pkt)

d) zaznacz prawidłową odpowiedź : Związek E jest…  (2 pkt)

• d1) izomerem cis/trans
• d2) epimerem
• d3) atropoizomerem
• d4) nie wykazuje chiralności, ponieważ nie zawiera centrum stereogenicznego

e) narysuj przykładowy związek spirocykliczny. Czy taki związek może wykazywać analogiczną stereoizomerię co związek E?  (2 pkt)

f) Narysuj wzory związków \(S_{1} \)  oraz  \(S_{2} \) , wiedząc że oba zawierają pierścień siedmioczłonowy, nie reagują z sodem z wydzieleniem gazu oraz ulegają pozytywnej próbie z 2,4-dnitrofenylohydrazyną.  (2 pkt)

 

Zadanie 4 – rozwiązanie

a) Reakcja tworzenia związku  \(B_{3} \)  to dobrze znana redukcja Clemmensena, można powiedzieć tożsama w efekcie z reakcją Wolffa-Kischnera. A zatem grupa ketonowa redukuje się do alkanu.

Najwygodniej przyjąć, że niech  \(A = RCOR’ \)   i wtedy powstały produkt  \(B_{3} = RCH_{2}R’ \)

\(RCOR’ + 2Zn + 4HCl \rightarrow RCH_{2}R’ + 2ZnCl_{2} + H_{2}O \)

b, c) te dwa podpunkty są ze sobą dość mocno powiązane, zatem zrobię je jednocześnie. W zadaniu tym warto skorzystać z analizy retrospektywnej i przeanalizować cały schemat syntezy.

Po pierwsze, wiemy że związek X jest węglowodorem (dajmy na to o wzorze  \(C_{x}H_{y} \) ) i zawiera tylko jeden sygnał, którego wartość przesunięcia chemicznego mówi nam o tym, że jest to węglowodór aromatyczny. Oprócz tego, obecność tylko jednego sygnału świadczy o dużej symetrii tego węglowodoru.

Ustaliliśmy już wzór produktu  \(B_{3} \)  i wykluczamy go jako związek B, ponieważ nie ulegałby on dalej reakcji z kwasem octowym. Z informacji o różnicy zawartości procentowej tlenu w związkach  \(A, B_{1} , B_{2} \)  domyślamy się, że nastąpiła redukcja grupy ketonowej do alkoholu, a stosunek atomów węgla do tlenu musi pozostać taki sam, zmienia się jedynie liczba atomów wodoru (co jest definicją reakcji redukcji w chemii organicznej). Zatem związek B jest alkoholem. Jednym ze związków  \(B_{1} \)  lub  \(B_{2} \)  jest :

Następcza reakcja z kwasem to dwie możliwości : estryfikacja lub odwodnienie.

Reakcja  \(C \xrightarrow{bezwodnik \ maleinowy} D \)  to ewidentnie reakcja Dielsa-Aldera. Bezwodnik maleinowy pełni w niej funkcję dienofila, zatem związek C musi być dienem. Skoro C jest dienem, to przejście  \(B \rightarrow C \)  musi być reakcją odwodnienia. Pojawia się jeden problem – odwodnienie związku B stworzy tylko jedno wiązanie podwójne a nie dwa. Ten problem w rzeczywistości pomaga nam wpaść na strukturę drugiego ze związków  \(B_{1} \)  lub  \(B_{2} \) . Skoro potrzebujemy obecności dwóch wiązań podwójnych w związku C, to związek B musi mieć dwie grupy hydroksylowe. Skoro zawartość procentowa tlenu ma się zgadzać, to aby było to możliwe, w przejściu  \(A \rightarrow B \)  potrzebujemy po prostu dwóch cząsteczek związku A!

Podsumujmy zatem : związki  \(B_{1} \)  oraz \(B_{2} \)  będą miały strukturę :

   oraz 

Ale związkiem B jest ten przedstawiony po lewej, co wynika z wcześniejszego rozumowania. Następcza reakcja z kwasem octowym to reakcja odwodnienia i mamy potrzebny do reakcji DA dien. Potem przejście C do D to właśnie reakcja Dielsa-Aldera.

Zostały dwa ostatnie etapy reakcji. Reakcja z palladem to właściwie ,,usuwanie wodoru” , co widzimy jest zgodne z treścią zadania, bo jedyne protony, które występują w węglowodorze X są aromatyczne, a nasz związek D na razie ma jeszcze protony niearomatyczne. Reakcja z KOH musi zatem powodować usunięcie wszystkich atomów tlenu – jest bardzo nietypową reakcją dekarboksylacji połączonej z aromatyczną cyklizacją (reakcja tutaj oczywiście celowo jest wręcz nikomu nieznana, produkt X należy ustalić wyłącznie za pomocą podanych informacji. Reakcję znalazłem w pewnym artykule, zachodziła ona z mierną wydajnością około 5%, ale ona istnieje. Wrzucenie takiej reakcji ma na celu zmuszenie zawodnika do rozumowania i wnioskowania na podstawie danych zawartych w zadaniu, a nie znajomości danej reakcji).

Schemat całej syntezy :

 

Widzimy, że związek E nie zawiera centrum stereogenicznego, ale jednak jest chiralny, a ten rodzaj chiralności nazywamy chiralnością osiową. Stereoizomery związku E nazywamy atropoizomerami. Prawidłowa odpowiedź : d3)

Najprościej mówiąc, atropoizomery to stereoizomery, które są w zasadzie izomerami konformacyjnymi. Sztandarowym przykładem atropoizomerów są właśnie bifenyle. Również określa się dla nich konfigurację R lub S, ale oznacza się je wtedy trochę inaczej – odpowiednio jako \(R_{a} \)  czy  \(S_{a} \) . Przypisywanie tych konfiguracji wykracza poza OlChem.

Najbardziej znamiennym przykładem jest BINAP – bardzo ważny katalizator w syntezie asymetrycznej.

e)  związki spirocykliczne możemy sobie wyobrazić jako dwa pierścienie mające ,,wspólny wierzchołek”.

Jak widzimy, związki te mogą wykazywać analogiczną stereoizomerię (atropoiozomerię).

f)  skoro związki  \(S_{1} \)  i \(S_{2} \)  nie ulegają reakcji z sodem z wydzieleniem wodoru to oznacza, że nie ma w nich grupy alkoholowej. Dodatnia próba z 2,4-DNP świadczy o obecności grupy C=O .

Generalnie, mamy reakcję alkoholu z kwasem, co jest zwykłą reakcją kwas-zasada, w efekcie czego mamy protonowanie grupy -OH w alkoholu, następcze odłączenie cząsteczki wody z powstaniem karbokationu. Nie ma znaczenia, która grupa jest protonowana, bo związek jest symetryczny. Schematycznie :

\(ROH \xrightarrow{H^{+}} ROH^{+}_{2} \xrightarrow{ – H_{2}O} R^{+} \)

Następuje przegrupowanie, który musi mieć na celu stworzenie 7-członowego pierścienia, zgodnie z poleceniem. Można to zrobić na dwa sposoby, w efekcie czego powstają dwa związki. Ustalenie, który produkt powstaje w przewadze wykracza poza OlChem – decyduje tutaj trwałość odpowiednich karbokationów. 

 

Zadanie 5 – synteza leku

Ondansetron (O) jest lekiem przeciwwymiotnym poprzez swoje działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów  \(5-HT_{3} \) . Jest szeroko stosowany w onkologii celem zwalczania wymiotów po chemioterapeutykach oraz w anestezjologii, jako że leki nasenne często powodują tzw. PONV (pooperacyjne nudności i wymioty).

Syntezę ondansetronu o wzorze sumarycznym  \(C_{18}H_{19}N_{3}O \)  podzielono na dwie części. Pierwsza z nich miała na celu uzyskanie związku X. Kluczowa w tym schemacie jest multikomponentowa reakcja Debusa-Radziszewskiego, opracowana przez Polaka Bronisława Radziszewskiego.

\(A \xrightarrow{NH_{3} \ (2 \ mole)} [B] \xrightarrow{C \ ( – H_{2}O)} D \xrightarrow{CH_{2}Cl_{2} \ (-HCl)} X \)

Związek A ma tylko jeden pik w widmie  \(^{13}C \ NMR \)  oraz jeden pik w widmie  \(^{1}H \ NMR \) i daje pozytywny wynik w próbie z 2,4-dinitrofenylohydrazyną. Związek B jest produktem pośrednim w reakcji Debusa-Radziszewskiego, gdyż reaguje on od razu ze związkiem C o wzorze  \(C_{2}H_{4}O \) tworząc aromatyczny związek heterocykliczny D. Ostateczny produkt X nie jest kwasem zgodnie z teorią Bronsteda-Lowry’ego.

Drugą część syntezy rozpoczęto od pochodnej aniliny, którą można łatwo otrzymać z 2-nitroaniliny.

Z otrzymanej pochodnej można zsyntezowac ondansetron w czterech etapach z kluczowym etapem w postaci reakcji Hecka, której ogólny schemat przedstawiono poniżej :

\(RX + R’-CH=CH_{2} \xrightarrow{Pd \ , \ zasada} R-CH=CH-R’ \)

gdzie  \(X = Br, I, Tf \)

Oto schemat syntezy :

Związek Y w widmie  \(^{13}C \ NMR \)  ma 4 sygnały oraz trzy sygnały w widmie  \(^{1}H \ NMR \). Jeden z sygnałów w tym ostatnim widmie ma wartość stałej sprzężenia równą  \(J = 0 \ Hz \)

Związek F reaguje z odczynnikiem Grignarda oraz z odczynnikiem Gilmana.

 

a) podaj wraz z uzasadnieniem wzór związku A  (1 pkt)

b) podaj wzór związku B i nazwij obecna w nim grupę funkcyjną  (1,5 pkt)

c) narysuj wszystkie izomery związku C. Użyty w syntezie ondansetronu związek C jest jedynym trwałym związkiem wśród tych izomerów. Wskaż związek C i wytłumacz dlaczego pozostałe izomery są mniej trwałe. (3 pkt)

d) podaj wzory D oraz X  (2 pkt)

e) zaproponuj syntezę, w której otrzymasz pochodną aniliny, którą użyto w syntezie, wychodząc z 2-nitroaniliny. Należy przedstawić wzory wszystkich produktów, które powstają po drodze.  (3 pkt)

f) Ustal wzór sumaryczny Y, opisz swoje rozumowanie  (2 pkt)

g) ustal wzór strukturalny związku Y  (2 pkt)

h) podaj wzory E,F,G oraz ondansetronu (O)  (4 pkt)

i) podaj produkt reakcji związku F z :  i1) dowolnie wybranym związkiem Grignarda  i2) dowolnie wybranym związkiem Gilmana  (1,5 pkt)

 

Rozwiązanie :

a) pozytywna próba z 2,4-DNP świadczy o obecności grupy aldehydowej lub ketonowej. Keton odrzucamy od razu, ponieważ najprostszy keton – aceton ma już dwa sygnały w widmie  \(^{13}C \ NMR \) , a ma być tylko jeden. Zatem do wyboru mamy formaldehyd lub glioksal (swoją drogą warto znać nazwę własną tego dialdehydu, często się on pojawia na II/III etapach) :

\(CH_{2}O \)  lub  \(OHCCHO \)

Oba  te związki spełniają postawione w zadaniu kryteria, oba mają po jednym sygnale w widmach  \(^{13}C \ NMR \)  oraz \(^{1}H \ NMR \) . Aby rozstrzygnąć, który to związek A, musimy popatrzeć na pierwszy etap syntezy, w której używamy 2 moli amoniaku, a zatem będziemy potrzebować dwóch grup aldehydowych.

Związek  \(A = OHCCHO \)

b) reakcja aminy pierwszorzędowej (czy też amoniaku) z aldehydami/ketonami prowadzi do powstania iminy.

\(OHCCHO \xrightarrow{2 \ NH_{3}} HN=CH-CH=NH \)

c) warto zacząć od policzenia stopnia nienasycenia dla związku C : DBE = 1 , a więc będzie jeden pierścień lub jedno wiązanie podwójne. Możliwe izomery :

1. \(CH_{2}=CH-OH \)   – jest to enol, który będzie ulegał samoistnej tautomeryzacji do acetaldehydu.
2.   – mamy trójczłonowy, naprężony pierścień, bardzo reaktywny =  mniej trwały.
3. \(CH_{3}CHO \)

Zatem związkiem C jest acetaldehyd  \(C = CH_{3}CHO \)

d) Wiadomo, że związek D jest heterocyklicznym związkiem aromatycznym. Mamy reakcję pomiędzy podwójną iminą oraz aldehydem z odłączeniem cząsteczki wody. Spodziewamy się zatem, że z aldehydu odejdzie tlen i po jednym atomie wodoru z grupy iminowej, co ostatecznie prowadzi do pięcioczłonowego pierścienia.

Ogólny schemat wyglądałby tak :

A w naszym konkretnie przykładzie (zignorujcie strzałkę w prawym górnym rogu 😀 )  :

Dlaczego przesunęły się wiązania podwójne? Zobaczmy, że na ten ,,ruch” wskazuje wskazówka dotycząca kwasowości związku X (a właściwie jej braku). Następcze dodanie dichlorometanu nie jest reakcją substytucji elektrofilowej (typowej dla związków aromatycznych), bo brak katalizatora w postaci kwasu Lewisa (typu  \(AlCl_{3} \)). W reakcji natomiast mamy HCl jako produkt uboczny, co ewidentnie wskazuje na reakcję substytucji. Można powiedzieć, że ruch tych wiązań jest dość podobny do reakcji Dielsa-Aldera. [Strzałki te oczywiście nie są ,,mechanistyczne” , mają one jedynie pomóc zorientować się, co zaszło].  Dodatkowym potwierdzeniem tak przebiegającej reakcji jest następcza informacja, że związek X nie jest już kwasem Bronsteda – to nam potwierdza reakcję substytucji na azocie.

Wzór sumaryczny związku X to  \(C_{5}H_{7}N_{2} \)

[Dodatkowy komentarz] : W reakcji tej powstaje znany pierścień imidazolowy, który ma właściwości amfoteryczne. Ugrupowanie -NH może być dawcą protonów, podczas gdy ugrupowanie C=N  pełni rolę zasady Bronsteda. Warto zwrócić uwagę, że wolna para elektronowa na azocie z grupy -NH jest zaangażowana w tworzenie sekstetu aromatycznego (aby spełnić regułę Huckla), co czyni ją kwasową (analogicznie jak w pirolu), podczas gdy wolna para elektronowa na azocie z grupy C=N  jest ,,wolna” i może atakować proton, czyniąc ją zasadową – skąd bierze się sumaryczna, amfoteryczna cecha imidazolu.

f) ustalenie wzoru sumarycznego związku Y jest kluczowe w tym zadaniu i wymusza na uczestniku rozpoczęcie syntezy właśnie od tego, bo inaczej cóż… byłoby raczej ciężko 🙂

Idziemy od tyłu :

1. Przejście  \(G \rightarrow O \)  to prawdopodobnie alfa substytucja (czyli obecna będzie grupa  C=O). Nie trzeba się i tak tej reakcji domyślac, bo znamy wzór ondansetronu i wiemy, że w reakcji produktem jest jeszcze HCl  zatem   \(G = C_{18}H_{19}N_{3}O – C_{5}H_{7}N_{2} + H = C_{13}H_{12}NO \)
2. Przejście  \(F \rightarrow G \)  identyfikujemy jako opisana w zadaniu reakcja Hecka (swoją drogą, na finał powinniście moim zdaniem taką reakcję po prostu znać, tak samo jak reakcję Suzuki, Sonogashiry czy metatezę z katalizatorem Grubbsa.). Podążamy więc za schematem i wyprowadzamy wzór F  jako  \(F = C_{13}H_{12}NO + HBr = C_{13}H_{13}NOBr \)
3. Dalej już łatwo :  \(Y = C_{13}H_{13}NOBr – C_{7}H_{7}NBr + H_{2}O = C_{6}H_{8}O_{2} \)

Czyli nasz szukany wzór sumaryczny  \(Y = C_{6}H_{8}O_{2} \)

g) dla tak obliczonego wzoru związku Y mamy DBE = 3 . Ilość sygnałów w widmach wskazuje na symetrię, próba z 2,4-DNP na obecność ketonu/aldehydu (w takim razie reakcja związku E z związkiem Y to pewnie znów reakcja amina + keton/aldehyd czyli tworzenie iminy, co potwierdza odchodząca cząsteczka wody). Stała sprzężenia jednego z sygnału ( \(J = 0 \ Hz \)) oznacza obecność jednego singletu.

Mamy dwa atomu tlenu w związku, do których od razu przypisałbym dwie grupy C=O jako dwa z trzech stopni nienasycenia (bo dla 6 węgli dwa pierścienie brzmi mniej prawdopodobnie), a trzeci zostaje na pierścień, który będzie nam odpowiadał za symetrię. Singlet w takim razie prawdopodobnie będzie pomiędzy tymi dwoma grupami jako fragment  \(-CO-CH_{2}-CO- \)

Łącząc wszystkie informacje mamy związek Y :

h) Synteza została przedstawiona tutaj :

i) Zapiszę schematy reakcji ogólnie, dla dowolnego związku Grignarda  \(RMgBr \)  (po lewej) oraz dowolnego związku Gilmana  \(R_{2}CuLi \)  (po prawej) :

Związki Grignarda w reakcji ze sprzężonym ketonem preferują addycję 1,2  podczas gdy związku Gilmana preferują wówczas addycję sprzężoną. Można to wytłumaczyc w ten sposób, że związki Grignarda są twardymi nukleofilami, zatem zgodnie z teoria HSAB będą preferowały atak na twarde centrum elektrofilowe jakim jest karbonylowy atom węgla. Związki Gilmana natomiast są miękkimi nukleofilami, zatem będzie preferowany atak na miękkie centrum elektrofilowe, czyli winylowy atom węgla (beta).

Teoria HSAB,  jeśli ktoś jeszcze nie wie : teoria miękkich i twardych zasad