Synteza leku przeciwpasożytnicznego

Synteza leku przeciwpasożytnicznego

Waszym zadaniem będzie wydedukowanie drogi syntezy moksnidazolu oraz  jego struktury. Jest to związek o działaniu przeciwpasożytniczym, a syntezować go będziemy praktycznie od podstaw. Końcowym etap syntezy będzie kondensacja  X   z  Y . Związek  X będziemy syntezować, a o związku  Y   mamy pewne informacje, które pozwolą nam ustalić jego wzór strukturalny.

X + Y\xrightarrow{CaCl_{2}}  moksnidazol

Informacje dotyczące związku   Y   :

  1. Jest to tripodstawiona w pozycjach 1,2 i 5 pochodna imidazolu.
  2. Grupa karbonylowa jest przy pozycji drugiej.
  3. Związek nie wykazuje właściwości kwasowo- zasadowych.
  4. Jego wzór sumaryczny to  C_{5}H_{5}N_{3}O_{3} .
  5. Atomy azotu nie sąsiadują ze sobą bezpośrednio.

Zajmijmy się więc drogą syntezy związku  X . Związek  A   to produkt reakcji wody chlorowej z acetylenem, z następczą reakcją z glikolem etylenowym, katalizowaną jonami wodorowymi, co przedstawia poniższy schemat :

C_{2}H_{2}\xrightarrow{H_{2}O \ , \ Cl_{2}} \ \xrightarrow{HOCH_{2}CH_{2}OH \ , \ H^{+}} A

Związek  B   ma wzór sumaryczny  C_{7}H_{15}NO_{3}. Jest to zabezpieczona grupą tert-butyloksykarbonylową (Boc) hydroksyamina (związek z grupą aminową i hydroksylową, nie mylić z hydroksyloaminą). W widmie NMR tego związku zauważamy po scałkowaniu trzy grupy metylowe. Związek  D   ma masę molową  103,14  \ \frac{g}{mol}    i ulega wewnątrzcząsteczkowej kondensacji tworząc produkt  E .

A + B\xrightarrow{} C \xrightarrow{H^{+},H_{2}O} D\xrightarrow{MgSO_{4}} E \xrightarrow{NaBH_{3}CN} F

Związek  G   zawiera centrum stereogeniczne o konfiguracji S. Jego widmo NMR i wzór sumaryczny :  2,7 (1H, d); 2,9 (1H, d); 3,2 (1H, multiplet); 3,6 (2H, d), C_{3}H_{5}ClO . W wyniku reakcji I X powstaje pierścień 5-członowy. Związek  X   zawiera jedno wiązanie wielokrotne.

F + G\rightarrow H\xrightarrow{N_{2}H_{4}} I \xrightarrow{Me_{2}CO_{3}} X

Moksnidazol zawiera w sobie trzy pierścienie.

Masy molowe :   M_{H} =  1,01 \  \frac{g}{mol}     M_{C} =  12,01 \ \frac{g}{mol} ;   M_{O} =  16 \ \frac{g}{mol} ; M_{N} =  14,01 \ \frac{g}{mol}

a) Napisz wzory strukturalne związków  A X   oraz moksnidazolu. Uwzględnij stereochemię, gdy to konieczne.   (24 m)

b) Dlaczego w związku  B   grupa aminowa jest zabezpieczona? Dlaczego Boc  jest dobrą grupą zabezpieczającą? (3 m)

c) Nazwij związek  D   zgodnie z regułami IUPAC? (1 m)

d) Podaj nazwę związku powstałego w następującej przemianie i jego zastosowanie w chemii :  (10 m)

B\xrightarrow{H^{+} \ , \ H_{2}O} \ \xrightarrow{NH_{3}} \ \xrightarrow {A \ po \ hydrolizie \ i \ utl. \ KMnO_{4},  \ NaOH} \  ?

e) W jakim celu chlorek wapnia i siarczan magnezu zostały użyte w odpowiednich przemianach? (2 m)

SUMA : 40 m/ 20 pkt


Jeśli do wymyślenia danej struktury czy odpowiedzenia na pytanie skorzystałeś z internetu, bądź książki, odejmij sobie 4 pkt za każdą taką jednorazową pomoc, na przykład, gdy nie znasz struktury imidazolu.

Rozwiązanie :

a)  Dostając to zadanie starałbym się w pierwszej kolejności rozwikłać strukturę związku Y. Okej, mamy tutaj imidazol. Warto znać strukturę tego związku. Ogólnie ze związków heterocyklicznych warto znać jeszcze takie :

Znalezione obrazy dla zapytania pirol chemistry              Podobny obraz        Znalezione obrazy dla zapytania pirydyna

Po kolei są to : pirol, furan i pirydyna,

Znalezione obrazy dla zapytania imidazol

a to imidazol.

Często się to przydaje w przeróżnych sytuacjach. Na drugim etapie rok temu trzeba było znać strukturę α- metylopirydyny. Zajmijmy się podstawnikami. Najpierw trzeba znać, albo wymyślić kolejne lokanty (miejsca przyłączenia podstawników) w imidazolu. Zaczynamy od najcięższego członu, czyli atomu azotu z wodorem i potem kolejno przez najbliższy atom azotu itd. Jest to najlogiczniejsze ustawienie z możliwych, dlatego nawet bez wiedzy o tym można było na to wpaść. Tak się one finalnie przedstawiają:

Znalezione obrazy dla zapytania imidazol

Czyli już wiemy, w których pozycjach mamy podstawniki, ponieważ zgodnie z treścią, są to pozycje 1, 2 i 5.  Dalej skorzystamy z najważniejszej informacji, tj. punkt 4., wzór sumaryczny C_5H_5N_3O_3 .

Skoro na sam człon imidazolowy musimy „zużyć” ze wzoru sumarycznego C_3N_2H , więc na podstawniki zostało nam C_2H_4NO_3 . Teraz użyjemy informacji o grupie karbonylowej w pozycji 2. Po pierwsze wiemy, że ona istnieje, po drugie znamy jej pozycję. Wiemy też, że substancja nie ma wyraźnych właściwości kwasowo –  zasadowych, co odrzuca nam możliwość istnienia grup : -COOH , -NH_2 , czy -OH . Spróbujmy wydedukować jaki faktycznie podstawnik znajduje się w pozycji drugiej. Oto możliwe propozycje.

  1. Ester metylowy  -COOCH_3
  2. Amid   -CONH_{2}
  3. Metyloketon  -COCH_{3}
  4. Aldehyd   -CHO

W przypadku estru metylowego, kiedy odejmiemy atomy potrzebne do jego utworzenia, zostanie nam na pozostałe dwie grupy człon  NHO . Nie jesteśmy z takiej kombinacji atomów ułożyć dwóch logicznych podstawników. Odrzucamy zatem tę możliwość.

Na podstawniki w pozycjach 1 i 5 po założeniu, że jest to amid zostanie nam CH_2O_2. Nie zbudujemy z tego nic ciekawego. Idziemy szukać czegoś innego.

Po odjęciu zaś metyloketonu zostanie nam człon NHO_2 . Pamiętając o założeniu braku właściwości kwasowo – zasadowych znów nie ułożymy z tego nic sensownego.

Czyżby aldehyd? Na pozostałe grupy tym razem mamy CH_3NO_2 . Od razu widzimy, że dla tej propozycji podstawniki nie będą wyraźnymi kwasami lub zasadami (jedynie grupa metylowa przy pierścieniu aromatycznym, może być lekko kwasowa, ale jest to niewielka kwasowość mimo wszystko). Poza grupą aldehydową będziemy mieli ostatecznie grupy: metylową i nitrową. Ostatnia informacja mówi nam, że atomy azotu nie są bezpośrednio w sąsiedztwie, co definiuje nam strukturę umieszczając grupę nitrową w pozycji 5. Oto związek Y :

nonameo01

Skoro już znamy związek Y, zajmijmy się związkiem A. Jest to produkt reakcji wody chlorowej z alkinem z następczą reakcją z glikolem etylenowym. Jeśli ktoś nie zna tej reakcji, można samemu ją wymyślić. Normalnie woda chlorowa z alkenami reaguje tworząc halohydryny. Nigdy w obecności wody nie powstanie nam dichloropochodna, ponieważ woda to silniejszy nukleofil w protycznym rozpuszczalniku niż anion chlorkowy i to woda zaatakuje przejściowy, elektrofilowy kation chloroniowy tworząc halohydrynę. Po drugie jest jej fizycznie więcej od anionu chlorkowego.

Analogicznie sytuacja wygląda w wypadku alkinów, tylko tutaj powstanie halohydryna z dodatkowym wiązaniem podwójnym.

nonamedaw01

Jednak alkohole winylowe są bardzo niestabilne i szybko tautomeryzują do odpowiednich związków karbonylowych. A reakcja aldehydu z glikolem w środowisku kwasowym jest elementarna, mamy do czynienia z acetalizacją (tworzeniem acetalu). Czyli związek A prezentuje się tak:

nonadawde01

Związek B zawiera w sobie zabezpieczoną grupę aminową oraz grupę hydroksylową. Najpierw trzeba wiedzieć co to Boc, albo znać nazewnictwo związków organicznych. Tak czy siak Boc przedstawia się tak:

Znalezione obrazy dla zapytania BOC group

czyli jego wzór grupowy to -COO(CH_{3})_{3}  (tert- butyloksykarbonylowa grupa). Wzór związku B to C_7H_{15}NO_3 więc na pozostałą część związku po odjęciu Boc zostało C_2H_6NO , a że mamy grupę hydroksylową to nawet C_2H_5N(OH). Jako że poza grupą Boc nie ma być żadnych grup metylowych to jedyna pasująca struktura B to :

nonameqwd1

Kolejna reakcja to zwykła substytucja nukleofilowa między grupą -OH związku B i chlorem ze związku A. schemat reakcji:

uh

Jako że masa molowa związku D jest mniejsza od związku C o 144 g/mol, co patrząc na strukturę cząsteczki, może nam podpowiedzieć, że zajdzie hydroliza grup zabezpieczających. I faktycznie, masa molowa zgadza się tylko wtedy, kiedy założymy, że obie grupy zabezpieczające odejdą.

nonameqdawd1

Następnie treść zadania mówi o reakcji wewnątrzcząsteczkowej kondensacji. Zerknijmy jakie grupy mamy w związku D: aminową, aldehydową oraz eterową(?). Aldehydy to jedne z najsilniejszych elektrofilów spośród związków karbonylowych, a aminy to mocne nukleofile. Wniosek, reakcja zajdzie między aminą a aldehydem. A jaki jest produkt takiej reakcji? Imina. MgSO_4 jest silnie higroskopijny co przesuwa równowagę kondensacji w stronę iminy. Związek E:

nonameqwssssd1

Związek F to po prostu zredukowany związek E, nic prostszego:

nonameqwd1dssdsdsds

Jakby połączyć reakcje D-E  i  E-F to wyjdzie nam sumarycznie reakcja, którą znamy pod nazwą aminowanie redukcyjne.

Przejdźmy do drugiej ścieżki. Do wymyślenia związek G.  Wiemy, że związek G reaguje z aminą F i że zawiera chlor, czyli pewnie zajdzie między nimi substytucja.  Mamy jeden stopień nienasycenia. Więc albo wiązanie podwójne albo układ cykliczny. Dla wiązania podwójnego jest jedna struktura dająca związek chiralny o tym wzorze. (2-chloropropanal). Nie pasuje on do przesunięć NMR. Więc mamy układ cykliczny.  Teraz metodą eliminacji, nie pasuje 1-chloro, 2-hydroksycyklopropan bo ma 2 centra stereogeniczne. nie pasują też pochodne oksetanu, ze względu na widmo NMR. Zostaje najoczywistszy z izomerów czyli (S) – epichlorohydryna:

nodssdsnameqwd1

Między F a G zajdzie zwykła substytucja nukleofilowa. Na pozór. Mechanizm jest trochę bardziej skomplikowany niż zwykłe S_N2. Pierścień epoksydowy jest silnie naprężony sterycznie, co powoduje, że będzie on bardziej reaktywny niż podstawnik chlorkowy. A zatem zajdzie substytucja z inwersją centrum stereogenicznego. Schemat powstawania związku H:

nonamehgyqwd1

Notabene, warto dodać, że dokładnie tak udowodniono ten mechanizm. Ponieważ gdyby zaszła zwykła reakcja S_N2 między aminą a chlorem to inwersja centrum stereogenicznego by nie zaszła.

Potem reakcja z hydrazyną, mocnym nukleofilem. Więc trzeba się znowu zastanowić gdzie jest najsilniejsze centrum elektrofilowe. Jest to epoksyd. Teraz trzeba pomyśleć z której strony zaatakuje epoksyd hydrazyna. Trzeba wiedzieć, że podczas katalizowanego zasadowo otwierania epoksydu (hydrazyna to zasada), nukleofil atakuje w mniej zatłoczone miejsce, a w przypadku katalizy kwasowej atak następuje w miejsce bardziej zatłoczone ze względu na mechanizm karbokationowy.  Jest to chyba nawet w Murrym z tego co pamiętam. Dla przykładu reakcja tworzenia I z hydrazyną oraz druga z kwasem octowym jako przykład katalizy kwasowej.

nonameqccaswd1

Dla bystrzaków : Dlaczego przy katalizie kwasowej obserwujemy powstanie dwóch enancjomerów?

Ostatni etap syntezy X to cyklizacja związku z węglanem metylu. Zajdą dwie osobne reakcje. Pierwsza to tworzenie amidu z nukleofilowym atomem azotu z części hydrazynowej, a druga to transestryfikacja z grupą  -OH p owstałą po hydrolizie epoksydu.  Jako, że pierścień ma być 5-członowy to zareagować musi drugorzędowy atom azotu. Wzór końcowy X:

nonameqwddwadaw1

No i doszliśmy do końca syntezy, tutaj zajdzie prosta reakcja tworzenia iminy. X ma wolną grupę NH_2 a Y to aldehyd, sytuacja analogiczna jak przed chwilą, tylko tutaj zastosowaliśmy inny katalizator tej reakcji czyli CaCl_2.

Oto końcowy wzór moksnidazolu:

nonamcsdawdawdeqwd1

Pytanie drugie:

Dlaczego grupa aminowa jest zabezpieczona i dlaczego Boc to taka dobra grupa zabezpieczająca?

Gdyby grupa aminowa nie została zabezpieczona to reakcja z chlorkiem A przebiegła by inaczej, ponieważ grupa aminowa jest o wiele silniejszym nukleofilem od grupy hydroksylowej i to ona by podstawiła chlorek w reakcji A-B.

nonamfaefawaweqwd1

Boc to taka dobra grupa zabezpieczająca z dwóch powodów, po pierwsze to amid, a amidy są ultraniereaktywne ze względu na słabe właściwości elektrofilowe, a ich hydroliza przebiega trudno. A po drugie występuje na tyle duża zawada steryczna, że nijak grupa -OH może zaatakować węgiel karbonylowy. Po prostu nie ma na to miejsca. Boc jest z tego powodu silnie odporny na zasady a hydroliza jest możliwa tylko w warunkach kwasowych.

Pytanie trzecie, o nazwę związku D. 2-(2-aminoetoksy)acetaldehyd dla purystów, ale jak powiesz po prostu (2-aminoetoksy)acetaldehyd to nic się nie stanie ;).

Pytanie czwarte, moim zdaniem najciekawsze. Synteza tajemniczego związku. Okej, po kolei. Pierwsza reakcja. po warunkach można stwierdzić, że hydroliza B. Otrzymujemy etanoloaminę. Reakcja z amoniakiem też wydaje się logiczna, zwykłe podstawienie -OH. A więc tu mamy etylenodiaminę. Teraz rozwikłajmy pochodną związku A. Hydroliza i utlenienie, czyli po kolei tworzy nam się aldehyd, który utleniony, da nam kwas chlorooctowy. Następnie reakcja etylenodiaminy z tymże kwasem w zasadowych warunkach. Skoro mamy podać nazwę tego, to nie może być to jakiś losowy związek. Jeśli amina zaatakuje cztery cząsteczki kwasu chlorooctowego to powstanie nam EDTA. Dla bardziej zaawansowanych z was ten związek jest bardzo dobrze znany.

Niezbędny w analizie ilościowej kationów, która mimo, że jest niewdzięczna, to pojawia się często na finale na labach.

Ciąg syntetyczny :

nonameqfsfawafwd1

Pytanie piąte, chlorek wapnia i siarczan magnezu są odczynnikami higroskopijnymi, i poprzez swoją absorpcję wody, przesuwają równowagę reakcji kondensacji w stronę tworzenia produktu (patrz sygnalizowana w tym roku reguła Le – Chateliera).

Podsumowując, w zadaniu wiele elementów dotyczyło reakcji substytucji nukleofilowych i wymyślania reakcji, na podstawie analizy centrów elektrofilowych i nukleofilowych. Chemia organiczna na olimpiadzie idzie w kierunku mechanizmów i rozumienia przemian, niż bezmyślnego kucia reakcji. I chwała olimpiadzie za to. Ja postaram się wpisywać dobrze w ten trend i stawiać na zadania bardziej mechanistyczne.

Postaram się, aby raz w miesiącu na stronie pojawiło się takie trudniejsze zadanie z organy. Do następnego. 

 

PS  Dajcie znać w komentarzach, jak się podoba zadanie, bo to debiut Radka, a uwierzcie, zadań olimpijskiego typu łatwo się nie układa!!!

Leave a Reply